- 英
- thiazolidine
- 関
- ペニシリン、ピオグリタゾン
Japanese Journal
- AMPキナーゼ活性化と抗糖尿病薬(ビグアナイド,チアゾリジン誘導体,AICAR) (特集 AMPキナーゼと糖・脂質・エネルギー代謝update)
- 船山 崇,田村 好史
- 内分泌・糖尿病・代謝内科 33(2), 106-110, 2011-08
- NAID 40019010691
- 骨とチアゾリジン薬 (特集 チアゾリジン薬Update)
- 金沢 一平,杉本 利嗣
- 糖尿病の最新治療 2(4), 208-212, 2011-08
- NAID 40018972996
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- チアゾリジン誘導体は、肝臓で代謝されるので、重篤な肝機能障害のある患者では、 蓄積するおそれがある。副作用をチェックする為に、血液検査で、肝機能検査（AST、 ALT、AL-P、γ-GTP）を、少なくとも、投与開始後12カ月までは、1カ月に1回、それ以降 は、 ...
- 著者プロフィール. 岩岡 秀明（船橋市立医療センター代謝内科部長）●いわおか ひで あき氏。1981年千葉大卒後、同大第二内科入局。2002年4月より船橋市立医療 センター。日本内科学会総合内科専門医・指導医、日本糖尿病学会専門医・指導医。
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「血糖降下薬」
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- hypoglycemics
- 同
- hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
- 関
- [[]]
投稿記事
k氏より
歴史
インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。 メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。 チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。
スルフォニルウレア薬 SU薬
作用機序
膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。 治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。
ADME
SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。 第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。
adverse effect
めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。 重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。 第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。 ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。
治療的使用
SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。 普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。 トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。
レパグリニド
レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。
ナテグリニド
Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。
ビグアナイド
メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。
作用機序
ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。
ADME
小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。
adverse effect=
メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。 メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12や葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12の吸収が改善されます。 血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。
チアゾリジン
作用機序
PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。
ADME
ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。 ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。
adverse effect
ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。
αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)
αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。 インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。 アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。
GLP1(グルカゴン様ペプチド)
経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。 そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼの不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。
「経口血糖降下薬」
新規
経口血糖降下薬の比較
| 名称 | 一般名 | 主な特徴 | 適応 | 副作用 | 空腹時 血糖改善 |
食後 過血糖改善 |
低血糖の 少なさ |
肥満者に 使いやすい |
他の リスク ファクター 改善 |
膵β細胞を 疲弊させない | |
| インスリン分泌促進薬 | スルホニル尿素薬 (SU薬) |
グリベンクラミド グリクラジド グリメピリド |
・インスリン追加分泌・基礎分泌上昇 ・食後血糖の選択的低下は期待できない |
・空腹時高血糖が顕著 ・非肥満がよい適応 (肥満にはグリメピリド) |
・低血糖 ・肝障害 ・腎障害 ・白血球減少 ・貧血 |
＋＋ | － | － | － | － | － |
| フェニルアラニン誘導体 (速効型インスリン分泌促進薬) |
ナテグリニド メチグリニド |
・食後のインスリン追加分泌上昇 ・インスリン分泌パターンの改善 ・SU薬に比べ低血糖を来しにくい |
・食後高血糖が顕著 (軽症2型糖尿病) |
－～＋ | ＋＋ | ＋ | －～＋ | － | －～＋ | ||
| インスリン抵抗性改善薬 | チアゾリジン誘導体 | ピオグリタゾン | ・脂肪細胞のインスリン抵抗性惹起物質分泌を抑制 ・その他 ・肝臓・筋のインスリン抵抗性改善 ・肝臓の糖新生抑制 |
・インスリン抵抗性を呈す (肥満2型糖尿病) |
・肝機能障害 ・浮腫 ・心不全 ・貧血 |
＋～＋＋ | － | ＋ | ＋＋ | ＋＋ | ＋ |
| ビグアナイド薬 (BG薬) |
メトホルミン ブホルミン |
・肝臓：糖新生抑制による糖放出率抑制 ・小腸：糖吸収抑制 ・筋・脂肪組織：糖取り込み増加・インスリン抵抗性改善 |
・乳酸アシドーシス (嫌気性解糖の亢進による) |
＋ | － | ＋ | ＋＋ | ＋ | ＋ | ||
| 糖吸収調節薬 | α-グルコシダーゼ阻害薬 (α-GI) |
アカルボース ボグリボース |
・食後の急激な血糖上昇を抑制 (高血糖刺激によるインスリン分泌も抑制) |
・食後高血糖 | ・消化器症状(腹部膨満・放屁・下痢など) ・低血糖 ・肝機能障害 |
－～＋ | ＋ | ＋ | ＋＋ | ＋ | ＋ |
経口血糖降下薬一覧
「チアゾリジン薬」
分類
- 糖尿病治療薬
- インスリン抵抗解除薬
- チアゾリジン薬
特徴
- チアゾリジンジオン環を有する
- 肥満者やインスリン抵抗性が疑われる糖尿病において有効性が高い
作用機序
- thiazolidinedioneはPPARγ(nuclear peroxisome proliferator-activated receptor-γ)の選択的アゴニスト。 (GOO.1639)
- 炭化水素や脂質代謝を制御するインスリン応答遺伝子insulin-responsive genesを活性化する
- 薬理作用を示すにはインスリンの存在が必要
- 筋肉にはPPARγは欠いており、脂肪組織で発現している (GOO.1639)
薬理作用
- 末梢でのインスリン抵抗性を改善する、すなわちインスリンの感受性を上げる。 (GOO.1639)
- 肝臓ではグルコースの産生を抑制する(かもしれない)。 (GOO.1639)
- 肝臓や筋肉でグルコース輸送体の合成と膜上への発現を促す。末梢で脂質代謝を調節する遺伝子の発現を促進する (GOO.1639)
- 前脂肪細胞は小型脂肪細胞なり、大型脂肪細胞はネクローシスを起こす。
DMR.112
- 脂肪組織：炎症性サイトカインの発現低下、アディポネクチンの発現増強
- 骨格筋：インスリン依存的なブドウ糖取り込み増強。
- 肝臓：ブドウ糖産生抑制。 肝臓内脂肪酸量減少 → インスリン抵抗性解除
- 末梢血：血糖↓、血中インスリン↓
適応
- 2型糖尿病
禁忌
- 心不全患者、心不全の既往がある患者 ← 循環血漿量を増加させるため
副作用
- 循環血漿量の増加
- 浮腫：循環血漿量の増加に伴う。ピオグリタゾン服用者の7-8%で報告されており、特に女性で発症頻度が高い。
- 体重増加：循環血漿量の増加とは独立した要因
- 肝機能障害：
- 低血糖：稀
「チアゾリジン環」
- 英
- [[]]
- 同
- thiazolidine環
- 関
- [[]]
- 同
- thiazolidine環
「リジン」
- 極性、塩基性
- 側鎖
-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 α β γ ε ＞εアミノ基を有する。即ち、側鎖には炭素が４つ含まれる。
- ヒストンにLysが豊富なこと、Lysのεアミノ基がアセチル化を受けると正電荷が失われる。-NH-CO-CH3