免疫抑制薬

放線菌から分離されたマクロライド系の物質
シクロスポリンより低濃度で免疫抑制の作用をもつ
腎毒性がある

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/08/30 22:05:19」(JST)

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タクロリムス（tacrolimus）は、免疫抑制剤の一種で、臓器移植または骨髄移植を行った患者の拒絶反応を抑制する薬剤である。また、アトピー性皮膚炎に対する塗布剤、関節リウマチ治療薬としても用いられる。

概要

1984年、藤沢薬品工業（現アステラス製薬）の研究により筑波山の土壌細菌（ストレプトマイセス・ツクバエンシス）より分離された。23員環マクロライド・マクロラクタム構造を持つ。

1993年5月に肝臓移植時の拒絶反応抑制剤として認可され、後に腎臓、肺、骨髄などの移植に用いられた。さらにアトピー性皮膚炎、重症筋無力症、関節リウマチ、ループス腎炎へも適応が拡大された。

生理作用

タクロリムスは細胞内でまずFKBP (FK506 binding protein) と複合体を形成し、これがさらにカルシニューリンに結合する。そしてそのNFAT脱リン酸化反応を阻害することにより、IL-2に代表される種々のサイトカインの発現を抑制する。これにより、細胞傷害性T細胞の分化増殖を抑制、細胞性免疫・体液性免疫の両方を抑制する。

このメカニズムはハーバード大学のスチュアート・シュライバーによって解明された。シュライバーはタクロリムスをツールとして様々な生命現象の解明を行っており、これらの研究はケミカルバイオロジーという一分野を切り開く先駆けとなったことで知られる。

副作用

腎機能障害 (血清クレアチニン値上昇など)
高血糖
高血圧
消化器症状(悪心・嘔吐・食思不振など)
免疫抑制による日和見感染など。
プロトピック軟膏の場合、肌の灼熱感・疼痛などの刺激、ざ瘡、ざ瘡様皮疹、丘疹、皮膚乾燥、接触性皮膚炎、紅斑、酒さ様皮膚炎、浮腫などが起こる場合がある。また、塗布後に紫外線が当たると免疫抑制作用により皮膚癌のリスクが起きうるので、日光浴やPUVA療法には注意が必要。

名称

タクロリムス（Tacrolimus）の名は、筑波で発見されたマクロライド系免疫抑制剤（Tsukuba macrolide immunosuppressant)というところから命名されている。開発コードナンバーはFK506であり、論文などではこちらの名称が使われることも多い。

臓器移植用医薬品としての商品名はプログラフ®で、1993年に藤沢薬品から発売された。2008年に1日1回投与でプログラフの1日分（1錠を2回）の効果をもたらす経口徐放性製剤タイプのグラセプター®（海外ではアドバグラフ®もしくはプログラフXL®）が発売されている。アトピー性皮膚炎用外用剤としては1999年にプロトピック®軟膏として発売されている。山之内製薬との合併により2005年以降はアステラス製薬の製品となっている。

UpToDate Contents

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1. シクロスポリンおよびタクロリムスの薬理作用および副作用 pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus
2. 肺移植後の免疫抑制の維持 maintenance immunosuppression following lung transplantation
3. シクロスポリンおよびタクロリムスの腎毒性 cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity
4. 成人肝移植における免疫抑制の概要 overview of immunosuppression in adult liver transplantation
5. 口腔扁平苔癬：マネージメントおよび予後 oral lichen planus management and prognosis

Japanese Journal

免疫抑制点眼薬使用中に発症した角膜ヘルペス

能谷紘子/高村悦子/三宮瞳/田尻晶子/木全奈都子/篠崎和美/堀貞夫
東京女子医科大学雑誌 82(E1), E244-E248, 2012-01-31
… 2010年2月からアトピー性角結膜炎に対して0.1%タクロリムス点眼を開始した。 … 0.1%タクロリムス点眼を中止しアシクロビル眼軟膏、抗菌点眼薬を2週間使用し角膜潰瘍は消失した。 … 引き続き抗アレルギー薬点眼と0.1%タクロリムス点眼を再開し継続している。 …
NAID 110008767985

非血縁臍帯血移植後にサイトメガロウイルス網膜炎の治療中に免疫回復ぶどう膜炎を生じた1例

内村英子/豊口光子/園部愛/三宮瞳/堀貞夫
東京女子医科大学雑誌 82(E1), E234-E238, 2012-01-31
… ,【症例】52歳男性、2008年7月急性骨髄性白血病に対する非血縁臍帯血移植を施行後、免疫抑制剤タクロリムス(FK506)が投与されていた。 …
NAID 110008767983

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

春季カタル治療剤

販売名

タリムス点眼液0.1%

組成

成分・含量（1mL中）

タクロリムス水和物1.02mg（タクロリムスとして1mg）

添加物

ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ベンザルコニウム塩化物、塩化ナトリウム、

リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸、水酸化ナトリウム

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
眼感染症のある患者

［免疫抑制により感染症が悪化する可能性がある］

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

春季カタル（抗アレルギー剤が効果不十分な場合）

眼瞼結膜巨大乳頭の増殖が認められ、抗アレルギー剤により十分な効果が得られないと判断した場合に使用すること。

用時よく振り混ぜたのち、通常、1回1滴を1日2回点眼する。

薬効薬理

薬理作用^4）

====ラット実験的アレルギー性結膜炎モデルに対する効果

==

タクロリムス
IUPAC命名法による物質名
	3S-[3R[E(1S,3S,4S)]; ,4S,5R,8S,9E,12R,14R,15S,16R,18S,19S,26aR; -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a; -hexadecahydro-5, 19-dihydroxy; -3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl); -1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy; -4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl); -15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H); -tetrone, monohydrate
臨床データ
胎児危険度分類	A
法的規制	?
投与方法	Topical, oral, iv
薬物動態的データ
生物学的利用能	20%, less after eating food rich in fat
血漿タンパク結合	75-99%
代謝	Hepatic CYP3A4
半減期	11.3 hours (range 3.5-40.6 hours)
排泄	Mostly faecal
識別
CAS登録番号	104987-11-3
ATCコード	L04AD02 D11AX14
PubChem	CID 656830
DrugBank	APRD00276
ChemSpider	4976056
化学的データ
化学式	C44H69NO12
分子量	804.018 g/mol
	SMILES C=CC[C@@H]1C=C(C)C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]2O[C@](O)([C@H](C)C[C@@H]2OC)C(=O) C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O[C@H](\C(=C\[C@@H]2CC[C@@H](O)[C@H](OC)C2)/C)[C@H](C )[C@@H](O)CC1=O;

タクロリムスの点眼は、卵白アルブミン誘発遅発型（I型）

アレルギー性結膜炎モデルにおいて、結膜の好酸球及びT細胞の増加を抑制した。

ウサギ実験的アレルギー性結膜炎モデルに対する効果

タクロリムスの点眼は、ツベルクリン誘発遅延型（IV型）アレルギー性結膜炎モデルにおいて、

結膜の充血及び浮腫の発症を抑制した。

作用機序

タクロリムスはカルシニューリン阻害作用

^5）により、in vitroにおけるヒト末梢血由来単核球からのサイトカイン（IL-2，IL-4，IL-5，IFN-γ）産生を抑制することが確認されている（IC₅₀値：0.02〜0.11ng/mL）^6）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

タクロリムス水和物
（Tacrolimus Hydrate）〔JAN〕

化学名：

（3S,4R,5S,

8R,9E,12S,14S, 15R,16S,18R,19R, 26aS ）-5,19-Dihydroxy-3-｛（1E ）-2-［（1R, 3R,4R ）-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl］-1-methylethenyl｝-14, 16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-（prop-2-en-1-yl）-15,19-epoxy-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26, 26a-hexadecahydro-3H -pyrido［2,1-c］［1,4］oxaazacyclotricosine-1, 7,20,21（4H,23H ）-tetrone monohydrate

構造式：

分子式：

C₄₄H₆₉NO₁₂・H₂O

分子量：

822.03

性状：

タクロリムス水和物は白色の結晶又は結晶性の粉末である。

メタノール又はエタノール（99.5）に極めて溶けやすく、N,N-ジメチルホルムアミド又はエタノール（95）に溶けやすく、水にほとんど溶けない。

★リンクテーブル★

国試過去問	「114A011」
リンク元	「抗リウマチ薬」「ダビガトラン」「糸球体濾過量」「免疫抑制薬」「拒絶反応」
拡張検索	「タクロリムス結合タンパク質」「タクロリムス水和物」「タクロリムス結合タンパク質1A」

「114A011」

　　[★]

挙児希望のある関節リウマチの女性に対して、妊娠前にあらかじめ中止すべき治療薬はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［114A010］←［国試_114］→［114A012］

「抗リウマチ薬」

　　[★]

英: antirheumatic drug
同: 疾患修飾性抗リウマチ薬 disease-modifying antirheumatic drug DMARD、遅効性抗リウマチ薬 slow-acting antirheumatic drug SAARD
関

定義

1. 関節リウマチの治療薬であって、関節破壊を抑制する薬剤のことを指す(出典不明)

遅効性：一般的にこれらの薬剤は効果が出るまでに数ヶ月要する(別名：SAARDs, slow-acting antirheumatic drugs, 遅効性抗リウマチ薬)。

2. 関節リウマチの治療薬のこと。金剤、D-ペニシラミンなど。DMARDsとも呼ばれる(REU.66)

免疫抑制薬は、抗リウマチ薬が奏功しない、あるいは疾患の活動性が高いときに切り札的に用いられるが、これを抗リウマチ薬にふくめるかどうかは謎。(REU.66では抗リウマチ薬に含めていない)

3. http://en.wikipedia.org/wiki/Disease-modifying_antirheumatic_drug

Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is a category of otherwise unrelated drugs defined by their use in rheumatoid arthritis to slow down disease progression. The term is often used in contrast to non-steroidal anti-inflammatory drug, which refers to agents that treat the inflammation but not the underlying cause.
The term "antirheumatic" can be used in similar contexts, but without making a claim about an effect on the course.

抗リウマチ薬はRAの進行を抑えるかどうかは問わない。抗リウマチ薬の下位概念としてDMARDがある(NSAIDsも含まれると考えて良いだろう)。DMARDはNSAIDsを待避させた概念か。

抗リウマチ薬 (リウマチガイドライン？より)

薬剤			抗リウマチ作用	注意すべき副作用
免疫調節薬	金製剤	金チオリンゴ酸ナトリウム	中	皮疹，蛋白尿
	金製剤	オーラノフィン	弱	下痢・軟便
	D-ペニシラミン		中	皮疹，蛋白尿，肝障害，血小板減少，自己免疫疾患の誘発
	サラゾスルファピリジン SSZ		中	皮疹
	ブシラミン		中	皮疹，蛋白尿
	ロベンザリット		弱	腎機能障害
	アクタリット		弱	皮疹
免疫抑制薬		メトトレキサート MTX	強	間質性肺炎，骨髄障害，肝障害
		ミゾリビン	弱	高尿酸血症
		レフルノミド LEF	強	肝障害，骨髄障害，下痢，感染症，間質性肺炎
		アザチオプリン	弱	肝障害，白血球減少
		シクロホスファミド	弱	骨髄障害，出血性膀胱炎
		シクロスポリン	中	腎障害，高血圧，耐糖能異常
		タクロリムス	中	腎障害，高血圧，耐糖能異常

抗リウマチ薬の薬剤性肺障害

副作用

出現率：50%
皮疹、口内炎、脱毛
胃腸障害、味覚障害
間質性肺炎
骨髄抑制
肝機能障害
蛋白尿

「ダビガトラン」

　　[★]

英: dabigatran
化: ダビガトランエテキシラート dabigatran etexilate、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩 dabigatran etexilate methanesulfonate
商: プラザキサ
関: 抗凝固薬

適応は非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
用量：通常は1回150mg 1日2回。減量が必要な場合は1回110mg 1日2回とする。
通常、成人にはダビガトランエテキシラートとして1回150mg（75mgカプセルを2カプセル）を1日2回経口投与する。なお、必要に応じて、ダビガトランエテキシラートとして1回110mg（110mgカプセルを1カプセル）を1日2回投与へ減量すること。
用量を調整する必要がある場合

血中濃度が上昇する可能性がある場合。

中等度の腎障害 Ccr30-50ml/分
P糖蛋白阻害剤を内服している場合：イトラコナゾール(禁忌)、ベラパミル、アミオダロン、キニジン、タクロリムス、シクロスポリン、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、クラリスロマイシン(注意)

出血のリスクが高い場合。

70歳以上の患者
消化管出血の既往がある患者

禁忌

1. 本薬品の過敏症の既往
2. 透析中の患者、及びCcr 30mL/minの患者
3. 出血症状、出血素因、および止血障害のある患者
4. 出血リスクのある器質的病変を有する患者(6ヶ月以内の出血性脳梗塞を含む)
5. 脊椎・硬膜外カテーテルを留置している患者及び抜去後1時間以内の患者
6. イトラコナゾール(経口剤)を服用中

「糸球体濾過量」

　　[★]

英: glomerular filtration rate, GFR
同: 糸球体濾過率「糸球体濾過量」の方がよく使われているらしい
関: 糸球体濾過値。イヌリンクリアランス、クレアチニンクリアランス。慢性腎不全。推算糸球体濾過量 eGFR

概念

糸球体で濾過される血漿の量(厳密には時間あたりの量)
糸球体で完全に排泄される物質を使って算出する
- イヌリン、クレアチニン
成人のGFR：100-150 ml/min (SP.778)

試験

GFRに影響を与える因子

上昇：妊娠、糖尿病性早期腎症、蛋白の過剰摂取(尿中のクレアチニンの影響を受ける(出典不明))、アンジオテンシンII
低下：脱水

考える技術第2版 p.528

輸入細動脈抵抗低下不能	輸出細動脈抵抗上昇負荷	腎血管閉塞
高血圧動脈硬化慢性高血圧慢性腎臓病悪性高血圧 NSAID COX-2阻害薬敗血症高カルシウム血症シクロスポリンタクロリムス腎動脈狭窄	ACE阻害薬 ARB	腎動脈狭窄

理論値

(1) Ccrからの近似する方法

Ccr＝((140－年齢)×体重(kg))/(72×Cr(mg/dL))(女性では×0.85)

ref(GFR_fig.png,[糸球体濾過量])

「免疫抑制薬」

　　[★]

英: immunosuppressive drug, immunosuppressant
関

免疫抑制薬

作用機序

シクロスポリン、タクロリムス

56kDa immunophilinに結合 (GOO.1596)

56kDa immunophilinはHSP70, HSP90と共にglucocorticoid receptosに結合している。

再生不良性貧血に対する治療薬として

抗ヒト胸腺細胞抗体

副作用

感染症

リスクの上がる病原微生物

https://www.jpn-geriat-soc.or.jp/publications/other/pdf/clinical_practice_of_geriatrics_48_5_461.pdf

	量と投与期間	病原微生物	予防薬
ステロイド	プレドニン10mgで8週間以上投与予定	Pneumocystis jirovecii	ST合剤
	リンデロン1mg以上を1カ月以上投与	Pneumocystis jirovecii	ST合剤
	プレドニン15mg以上を2～3週間以上	結核	感染予防はなし，潜在結核治療としてはイソニアジド
	ステロイド全般	ノカルジア？	ST合剤？（ただし，投与下での発症あり）
TNFα阻害薬	インフリキシマブ、エタネルセプト	Pneumocystis jirovecii	ST合剤
TNFα阻害薬	インフリキシマブ、エタネルセプト	結核	新規感染予防はなし，潜在結核治療としてはイソニアジド

「拒絶反応」

　　[★]

英: rejection、allograft rejection, graft rejection, rejection reaction RR
同: 拒否反応
関: 臓器移植

YN.N-17改変

	反応時期	原因		治療
超急性拒絶反応	24時間以内	体液性	レシピエントの抗HLA抗体	移植臓器の摘出	免疫抑制薬無効
急性拒絶反応	1週間後～3ヶ月後	細胞性	レシピエントの抗原提示細胞によるドナー抗原提示？		免疫抑制薬有効
慢性拒絶反応	3ヶ月後～	体液性		再移植	免疫抑制薬無効
免疫抑制薬(シクロスポリン、タクロリムス、6-MP、アザチオプリン)

「タクロリムス結合タンパク質」

　　[★]

英: tacrolimus-binding protein
関: FK506結合タンパク質

「タクロリムス水和物」

　　[★]

英: tacrolimus hydrate
関: タクロリムス

「タクロリムス結合タンパク質1A」

　　[★]

英: tacrolimus binding protein 1A



IUPAC命名法による物質名
3S-[3R^[E(1S^,3S^,4S^)] ,4S^,5R^,8S^,9E,12R^,14R^,15S^,16R^,18S^,19S^,26aR^ -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a -hexadecahydro-5, 19-dihydroxy -3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy -4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl) -15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H) -tetrone, monohydrate
臨床データ
胎児危険度分類	A
法的規制	?
投与方法	Topical, oral, iv
薬物動態的データ
生物学的利用能	20%, less after eating food rich in fat
血漿タンパク結合	75-99%
代謝	Hepatic CYP3A4
半減期	11.3 hours (range 3.5-40.6 hours)
排泄	Mostly faecal
識別
CAS登録番号	104987-11-3
ATCコード	L04AD02 D11AX14
PubChem	CID 656830
DrugBank	APRD00276
ChemSpider	4976056
化学的データ
化学式	C₄₄H₆₉NO₁₂
分子量	804.018 g/mol
SMILES C=CC[C@@H]1C=C(C)C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]2O[C@](O)([C@H](C)C[C@@H]2OC)C(=O) C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O[C@H](\C(=C\[C@@H]2CC[C@@H](O)[C@H](OC)C2)/C)[C@H](C )[C@@H](O)CC1=O

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タクロリムス

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目次

概要

生理作用

副作用

名称

関連事項

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薬効分類名

販売名

組成

成分・含量（1mL中）

添加物

禁忌

効能または効果

薬効薬理

薬理作用4）

==

ウサギ実験的アレルギー性結膜炎モデルに対する効果

作用機序

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

化学名：

構造式：

分子式：

分子量：

性状：

★リンクテーブル★

「114A011」

「抗リウマチ薬」

定義

抗リウマチ薬 (リウマチ ガイドライン？より)

抗リウマチ薬の薬剤性肺障害

副作用

「ダビガトラン」

「糸球体濾過量」

概念

試験

GFRに影響を与える因子

理論値

「免疫抑制薬」

免疫抑制薬

作用機序

再生不良性貧血に対する治療薬として

副作用

感染症

リスクの上がる病原微生物

「拒絶反応」

YN.N-17改変

「タクロリムス結合タンパク質」

「タクロリムス水和物」

「タクロリムス結合タンパク質1A」

薬理作用^4）

抗リウマチ薬 (リウマチガイドライン？より)