シクロホスファミド

出典: meddic

cyclophosphamide, CPA CPM
cyclophosphamidum
Cytoxan, Neosarエンドキサン
  • first aid step1 2006 p.207,257,309,324,326,386


  • アルキル化薬



特徴

  • プロドラッグであり、肝臓で加水分解を受けて薬効を及ぼす

構造

作用機序

薬理作用

抗菌スペクトル

動態

適応

  • non-Hodgkin’s lymphoma, breast and ovarian carcinomas
  • immunosuppressants

注意

禁忌

副作用

  • 出血性膀胱炎、骨髄抑制
  • myelosuppression; hemorrhagic cystitis, which can be partially prevented with mesna

副作用(再評価結果より)

  • 再評価結果時の自覚的並びに他覚的症状緩和における安全性評価対象例5021例(経口投与を含む)中,主なものは,白血球減少1903例(37.90%),悪心嘔吐1041例(20.73%),脱毛1221例(24.32%)等であった。また,急性白血病等の造血幹細胞移植の前治療における本剤の第2相臨床試験の安全性評価対象例67例中,主なものは悪心嘔吐61例(91%),下痢口内炎各42例(各63%),脱毛38例(57%)であった。

重大な副作用

再評価結果における安全性評価例の集計

種類頻度 5%以上 5%未満 頻度不明
肝臓   肝機能異常,黄疸 コリンエステラーゼ低下
腎臓   蛋白尿浮腫 食欲不振味覚異常,胸やけ,おくび腹部膨満感
消化器 悪心嘔吐 口渇潰瘍性口内炎腹痛便秘下痢  
過敏症   発疹  
皮膚 脱毛 皮膚炎,色素沈着,爪の変形・変色  
精神神経系   頭痛眩暈不眠運動失調 倦怠感
呼吸器     肺水腫
循環器   心電図異常,心悸亢進低血圧  
内分泌系   副腎皮質機能不全 甲状腺機能亢進
性腺   無月経 無精子症卵巣機能不全
その他   発熱,注射時熱感,局所痛CKCPK上昇 創傷の治癒遅延,高血糖

添付文書

  • 注射用エンドキサン100mg/注射用エンドキサン500mg
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4211401D1033_1_10/4211401D1033_1_10?view=body




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和文文献

  • ネフローゼ症候群診療指針 (特集 全身性疾患と腎障害)
  • ループス腎炎の免疫抑制療法--この10年の進歩 (AYUMI 腎炎・ネフローゼの免疫抑制療法--さらなる有効性と安全性を求めて)
  • 日本小児リウマチ学会分科会報告 「小児リウマチ性疾患全般におけるシクロホスファミド静注薬」の適応拡大の取得
  • 森 雅亮,村田 卓士,武井 修治 [他]
  • 日本小児科学会雑誌 115(3), 726-733, 2011-03
  • NAID 40018793307
  • ANCA関連血管炎の診断と治療の現況 (第38回内科学の展望(平成22年度) 難治性内科疾患の克服に向けて)
  • 槇野 博史,佐田 憲映
  • 日本内科学会雑誌 100(3), 668-672, 2011-03-10
  • NAID 40018759402

関連リンク

シクロホスファミド(エンドキサン)は世界中で最もよく用いられている抗がん剤の一つです。小細胞肺がんに対するCAV療法や悪性リンパ腫に対するCHOP療法などの中心薬剤として使われるほか、単独で用いられることもあります。
エンドキサンとは?シクロホスファミドの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も調べられる(おくすり110番:病気別版) ... 概説 がん細胞や免疫系の細胞をおさえるお薬です。がんのほか、膠原病にも応用します。 作用 【働き】 細胞 ...
シクロホスファミド | 詳細 | ニュース 検索 フレッシュアイペディアは、ウィキペディア財団が運営するウィキペディア日本語版に含まれるフリー百科事典の情報及びその関連情報を引用し、提供しております。

関連画像

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添付文書

薬効分類名

  • アルキル化剤

販売名

経口用エンドキサン原末100mg

組成

成分・含量(1瓶中):

  • シクロホスファミド水和物106.9mg
    (無水物として100mgに相当)

禁忌

ペントスタチンを投与中の患者 1)[「相互作用」の項参照]

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

重症感染症を合併している患者

効能または効果

下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解
多発性骨髄腫,悪性リンパ腫(ホジキン病,リンパ肉腫,細網肉腫),乳癌
急性白血病,真性多血症,肺癌,神経腫瘍(神経芽腫,網膜芽腫),骨腫瘍
ただし,下記の疾患については,他の抗腫瘍剤と併用することが必要である。
慢性リンパ性白血病,慢性骨髄性白血病,咽頭癌,胃癌,膵癌,肝癌,結腸癌,子宮頸癌,子宮体癌,卵巣癌,睾丸腫瘍,絨毛性疾患(絨毛癌,破壊胞状奇胎,胞状奇胎),横紋筋肉腫,悪性黒色腫

治療抵抗性の下記リウマチ性疾患
全身性エリテマトーデス,全身性血管炎(顕微鏡的多発血管炎,ヴェゲナ肉芽腫症,結節性多発動脈炎,Churg-Strauss症候群,大動脈炎症候群等),多発性筋炎/皮膚筋炎,強皮症,混合性結合組織病,及び血管炎を伴う難治性リウマチ性疾患

ネフローゼ症候群(副腎皮質ホルモン剤による適切な治療を行っても十分な効果がみられない場合に限る。)


*ネフローゼ症候群に対しては,診療ガイドライン 2)〜4)等の最新の情報を参考に,本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること。====自覚的並びに他覚的症状の緩解====

単独で使用する場合

  • 本剤を溶解し,通常,成人にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日100〜200mgを経口投与する。
    なお,年齢,症状により適宜増減する。

他の抗腫瘍剤と併用する場合

  • 単独で使用する場合に準じ,適宜減量する。

治療抵抗性のリウマチ性疾患

  • 本剤を溶解し,通常,成人にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日50〜100mgを経口投与する。
    なお,年齢,症状により適宜増減する。

ネフローゼ症候群(副腎皮質ホルモン剤による適切な治療を行っても十分な効果がみられない場合に限る。)

  • 本剤を溶解し,通常,成人にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日50〜100mgを8〜12週間経口投与する。
    なお,年齢,症状により適宜増減する。*本剤を溶解し,通常,小児にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日2〜3mg/kgを8〜12週間経口投与する。
    なお,年齢,症状により適宜増減するが,通常1日100mgまでとする。原則として,総投与量は300mg/kgまでとする。

〔参考:経口液剤の調製法〕

  • シクロホスファミド(無水物換算)100mg(1瓶)あたり5mLの精製水等を,シリンジを用いてバイアル内に注入し,薬剤を溶解させる。シリンジを用いて薬液を回収し,投薬瓶に移した後,単シロップで10mLに調製する。[「適用上の注意」の項参照]

本剤の使用については,本剤の曝露を最小限とするため,慎重に本剤の液剤調製を行うとともに,錠剤での投与が困難な患者のみに使用すること。[「適用上の注意」の項参照]

ネフローゼ症候群に対し本剤を投与する際は,本剤の投与スケジュールについて,国内のガイドライン 2)〜4)等の最新の情報を参考にすること。


慎重投与

肝障害のある患者[肝障害が増悪するおそれがある。]

腎障害のある患者[腎障害が増悪するおそれがある。]

骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増強するおそれがある。]

感染症を合併している患者[骨髄抑制作用により,感染症が増悪するおそれがある。]

水痘患者[致命的な全身障害があらわれることがある。]

高齢者[「高齢者への投与」の項参照]

重大な副作用

ショック,アナフィラキシー様症状(頻度不明):ショック,アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので,観察を十分に行い,血圧低下,呼吸困難,喘鳴,蕁麻疹,不快感等があらわれた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。

骨髄抑制(頻度不明):汎血球減少,貧血,白血球減少,血小板減少,出血があらわれることがあるので,本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与間隔の延長,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。

出血性膀胱炎,排尿障害(頻度不明):出血性膀胱炎,排尿障害があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意」の項参照]

イレウス,胃腸出血(0.1〜5%未満):イレウス,胃腸出血があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

間質性肺炎,肺線維症(0.1〜5%未満):間質性肺炎,肺線維症があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

心筋障害,心不全(0.1〜5%未満):心筋障害,心不全があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)(頻度不明):低ナトリウム血症,低浸透圧血症,尿中ナトリウム排泄量の増加,高張尿,痙攣,意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることがあるので,このような場合には投与を中止し,水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明):中毒性表皮壊死融解症,皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。

肝機能障害,黄疸(頻度不明):肝機能障害,黄疸があらわれることがあるので,肝機能検査を行うなど観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

急性腎不全(頻度不明):急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので,腎機能検査を行うなど観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

薬理作用

  • 抗腫瘍効果

動物移植性腫瘍に対する効果(in vivo

  • マウスのEhrlich癌,Bashford癌,ラットの吉田肉腫,Walker癌,Jensen肉腫等に対して明らかな腫瘍増殖抑制効果を示し,マウスL1210白血病,ラット腹水肝癌AH13等のほか多くの動物移植性腫瘍に対して延命効果を認めている 16)〜19)

細胞学的効果(in vitro

  • ラット吉田肉腫の試験において,短時間内に分裂像の減少,異常分裂像がみられ,細胞の膨化,核の崩壊,細胞質の融解を認めた 20)

作用機序

  • シクロホスファミドは生体内で活性化された後,腫瘍細胞のDNA合成を阻害し,抗腫瘍作用をあらわすことが認められている。

マウスEhrlich癌(腹水型)に75mg/kgを腹腔内投与し,腫瘍細胞の核酸合成に及ぼす影響をみたところ,DNA及びRNAの合成を共に抑制したがDNAの方をより著明に抑制した 21)

マウスEhrlich癌(腹水型)に30,60,120mg/kgを腹腔内に投与した場合,いずれの投与量においても,腫瘍細胞分裂周期のG2期(分裂前期)に作用し,M期(分裂期)への移行を遅らせ,その結果として細胞の増殖を抑制した。
なお,120mg/kg投与群においてはS期(DNA 合成期)にも作用した 22)

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称:

  • シクロホスファミド水和物(JAN)[日局]
    Cyclophosphamide Hydrate

化学名:

  • N,N-Bis(2-chloroethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate

分子式:

  • C7H15Cl2N2O2P・H2O

分子量:

  • 279.10

化学構造式:

性状:

  • 白色の結晶又は結晶性の粉末で,においはない。
    酢酸(100)に極めて溶けやすく,エタノール(95),無水酢酸又はクロロホルムに溶けやすく,水又はジエチルエーテルにやや溶けやすい。

融点:

  • 45〜53℃

分配係数:

  • 4.27[1-オクタノール/水]


★リンクテーブル★
国試過去問101A014」「106D031」「102D052」「080B047」「086B055」「088B060
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関連記事シクロ

101A014」

  [★]

  • 45歳の男性。息切れを主訴に来院した。30歳ころから咳嗽、粘膿性痰および喘鳴を自覚していた。1年前から坂道と階段とでの息切れを自覚するようになった。小学生時から慢性副鼻腔炎があり、2回の手術歴がある。喫煙歴はない。
  • 身長171cm、体重56kg。体温37.1℃。脈拍76/分、整。血圧112/74mmHg。手指に軽度のバチ指を認める。両側胸部に吸気時のcoarse cracklesと呼気時のwheezesとを聴取する。血液所見:赤沈37mm/1時間、白血球9,600。血清生化学所見:IgG1,850mg/dl(基準960~1,960)、IgA620mg/dl(基準110~410)、IgM280mg/dl(基準65~350)。免疫学所見:CRP8.3mg/dl、寒冷凝集反応512倍(基準128以下)。喀痰からムコイド型の緑膿菌が検出された。動脈血ガス分析(自発呼吸、room air):pH7.42、PaO2 64Torr、PaCO2 42Torr。胸部エックス線写真と胸部単純CTとを以下に示す。
  • 治療として適切なのはどれか。


[正答]
※国試ナビ4※ 101A013]←[国試_101]→[101A015

106D031」

  [★]

  • 42歳の女性。 3日前から出現した呼吸困難を主訴に来院した。 5年前に全身性エリテマトーデスと診断され、副腎皮質ステロイドによる治療を受けている。身長154cm、体重45kg。体温38.8℃。脈拍104/分、整。血圧128/68mmHg。呼吸数25/分。胸部全体に軽度のfine cracklesを聴取する。赤沈68mm/1時間。血液所見:赤血球328万、 Hb9.8g/dl、 Ht27%、白血球11,800(桿状核好中球35%、分葉核好中球52%、好塩基球1%、単球7%、リンパ球5%)、血小板32万。血液生化学所見:総蛋白6.8g/dl、アルブミン3.2g/dl、尿素窒素28mg/dl、クレアチニン0.9mg/dl、 AST 43IU/l、 ALT59IU/l、 LD 423IU/l(基準176-353)、 IgG800mg/dl(基準960-1,960)。免疫学所見: CRP7.1 mg/dl。 β-D-グルカン585pg/ml(基準10以下)。抗核抗体40倍(基準20以下)。 CH50 39U/ml(基準30-40)。動脈血ガス分析(自発呼吸、 room air) : pH7.48、 PaCO2 29Torr、 PaO2 50Torr、HCO3-21mEq/l。胸部単純CT(別冊No. 10)を別に示す。
  • 治療薬として適切なのはどれか。



[正答]


※国試ナビ4※ 106D030]←[国試_106]→[106D032

102D052」

  [★]

  • 45歳の女性。健康診査で尿の異常と高血圧とを指摘され来院した。22歳での第一子出産時には尿の異常は指摘されていなかった。身長156cm、体重66kg。脈拍72/分、整。血圧158/96mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。浮腫は認めない。尿所見:蛋白2+、糖1+。血液所見:赤血球452万、Hb13.0g/dl、Ht39%、白血球6,800、血小板21万。血液生化学所見:空腹時血糖140mg/dl、HbA1c 8.0%(基準4.3~4.5)、総蛋白7.0g/dl、アルブミン3.6g/dl、尿素窒素8.0mg/dl、クレアチニン0.7mg/dl。腎生検PAS染色標本を以下に示す。
  • 治療として適切なのはどれか。


[正答]
※国試ナビ4※ 102D051]←[国試_102]→[102D053

080B047」

  [★]

  • 抗腫瘍薬とその副作用の組み合わせ。正しい物
  • a. (1)(2)(3)
  • b. (1)(2)(5)
  • c. (1)(4)(5)
  • d. (2)(3)(4)
  • e. (3)(4)(5)

086B055」

  [★]

  • a. (1)(2)(3)
  • b. (1)(2)(5)
  • c. (1)(4)(5)
  • d. (2)(3)(4)
  • e. (3)(4)(5)

088B060」

  [★]

  • a. (1)(2)(3)
  • b. (1)(2)(5)
  • c. (1)(4)(5)
  • d. (2)(3)(4)
  • e. (3)(4)(5)

多発性骨髄腫」

  [★]

multiple myeloma, MM
形質細胞性骨髄腫plasma cell myelomaカーラー病 Kahler diseaseカーラー-ボゾーロ症候群 Kahler-Bozzolo syndrome
単クローン性免疫グロブリン血症
  • first aid step1 2006 p.219,296

概念

  • 免疫グロブリン産生細胞である形質細胞が腫瘍化し、骨髄を主体として増殖する疾患

病因

  • 腫瘍細胞の増殖と生存:形質細胞と骨髄間質細胞の産生するIL-6の作用による (APT.77)
  • 遺伝子、染色体:t(4;15), which jyxtaposes the IgH locus with fibroblast growth factor receptor 3(FGFR3) gene

疫学

  • 罹患率:10万人に対して約2人
  • 60歳以上の高齢者に多い。50-60歳でピーク

病変形成&病理

  • 骨融解:骨髄腫細胞がosteoclast-activating factor(OAF)を分泌することによる → punched out defect
  • 骨髄:異常形質細胞の増加

症候

  • 全身倦怠、貧血 ← 貧血による症状
  • 腰痛
  • (進行した例)
  • 病的骨折や骨融解(骨融解像)などの骨病変 →腰痛・背部痛、高カルシウム血症
  • 腎機能障害:蛋白尿
  • 易感染性

骨病変 (WCH.2561)

  • 骨病変は少なくとも70%の患者に見られ、精度の高い検査方法では殆どの患者で発病変が見いだされる。四肢が冒されるかもしれないが、もっとも頻度が高いのは脊柱である。動きや体重の加重により痛みが増悪するのが特徴である。
  • 椎体圧迫骨折や腫瘤により脊椎圧迫症状をきたしうる → 対麻痺、膀胱直腸症状

腰痛 (WCH.2561)

  • 5-10%の患者で背中痛を訴える。この痛みは動きと関連しており、咳、くしゃみ、体重の加重によって悪化する。患者は堅苦しく歩き、検査台やx線の台の乗り降りをするのが非常に困難である。

合併症

検査

血算

  • 赤血球:中程度の正球性赤血球貧血
  • ときに、白血球減少・血小板減少

血液生化学

  • 血清総蛋白量:増加
  • アルブミン:減少
  • γグロブリン(=免疫グロブリン)↑
  • 血清蛋白分画Mスパイク出現
  • 腫瘍化した形質細胞(骨髄腫細胞)がIgG、IgA、IgD、IgEを産生 (IgMを単クローン性に産生する場合は別の病名がつく。)
  • CRP:陰性

血液塗沫標本

  • 赤血球の連銭形成:M蛋白(γグロブリンは正に帯電。Mタンパクもおそらく正に帯電)
  • 骨髄腫細胞は稀 → 多数なら形質細胞性白血病

免疫グロブリン

骨髄検査

  • 細胞表面抗原
  • CD38(+), CD56(+), CD19(-)。(⇔正常な形質細胞:CD56(-), CD19(+)
  • 多発性骨髄腫においてCD56(+)は70%、CD56(-)は30%

骨髄穿刺

  • 異型性の形質細胞が有核細胞の10%以上認められ,細胞表面抗原検査にて単クローン性形質細胞と同定されることによりなされる。
  • 骨髄内で形質細胞が単クローン性に増加
→血清中に単クローン性免疫グロブリン↑(=M蛋白)
尿中に免疫グロブリンのL鎖(κ,λ鎖)出現
ベンス・ジョーンズタンパク質

血清蛋白電気泳動

  • ガンマグロブリン分画に急峻なピーク(M-peak)
[show details]

尿検査

単純X写真

  • 頭部:頭蓋骨の打ち抜き像 punched-out lesion
  • 腰部:脊椎の圧迫骨折
[show details]

骨シンチグラム

  • 陰性(骨形成反応がないため)

診断

診断基準(2003年)

  • Mタンパク + (高カルシウム血症 + 腎機能障害 + 貧血 + 骨病変) CRAB(calcium, renal insufficiency, anemia, bone lesion)

病期

参考3 YN.G-68
β2ミクログロブリン
(mg/L)
5.5 Stage III
  Stage II
3.5   Stage I
0
  0 3.5  
アルブミン(g/dL)
  • Stage I:アルブミン3.5g/dl以上、β2ミクログロブリン3.5mg/L未満
  • Stage II: Stage I ~ Stage III
  • Stage III: β2ミクログロブリン5.5以上
  • Stage別平均余命:I 62ヶ月、II 44ヶ月、III 29ヶ月

治療

(参考1)
  • 治療方針:初期治療、維持療法、再発・難反応期治療がある。
  • 初期治療:
  • 化学療法:MP療法と多剤併用療法があるが、後者は奏効率は高いが生存期間延長効果がないため、一般的にはMP療法を行う。化学療法のみで治癒は困難であり、プラトー(臓器障害を認めない状態が3ヶ月以上持続)に達した後に維持療法を行う。
  • 骨髄移植適応無し
  • 骨髄移植適応有り
  • 自己末梢血幹細胞移植
  • 維持療法:
  • インターフェロン:無事象生存期間、全生存期間の中央値はそれぞれ6ヶ月、7ヶ月の延長効果があったが、副作用を考慮し必ずしも推奨されない。
  • プレドニゾロン:50mg投与隔日投与でで有効性が認められたが、副作用の発現リスクが高くなるため日本ではあまり行われていない。
  • 再発・難反応例:
  • サリドマイド(認可??):単剤で30%、デキサメタゾンとの併用で40-50%、化学療法との併用では50-60%の奏効率が報告されている。
  • ボルテゾミブ(認可??):デキサメタゾンとの併用が推奨されている。副作用は末梢神経障害、血小板減少。
  • レナリドマイド(認可??):サリドマイド誘導体。サリドマイドに比べて効果は高く、末梢神経障害、消化器症状、神経症状、DVT等の副作用が軽い。
  • 支持療法
  • 骨病変:
  • 高カルシウム血症:
  • 口渇・意識障害など明らかな臨床症状:生理食塩水+ビスホスホネート点滴静注。ステロイドやカルシトニンを併用すると有効な場合もある。
  • 腎障害:M蛋白による尿細管の障害、高カルシウム血症、高尿酸血症、アミロイドーシス、尿路感染症、骨髄腫細胞浸潤などで腎障害をきたす。輸液、アシドーシス補正、電解質補正、血液透析。腎障害がある場合の化学療法には腎障害の少ないVAD療法()かデキサメタゾン大量療法が推奨される。
  • 過粘稠度症候群:
  • 血漿交換療法、ダブル濾過法、段階濾過法
  • アミロイドーシス:
  • 心臓、腎臓、消化管、舌等の臓器に沈着し、臓器障害をきたす。約30%の症例にみられるが、有償状は10%未満。予後を規定する心機能をモニターするため、心エコーでフォローする。アミロイドーシス自体に対する有効な治療はなく、原疾患の治療を早くすることが必要である。

参考

  • 1. 多発性骨髄腫の治療 - がん情報サービス
http://ganjoho.jp/public/cancer/data/myeloma_therapy.html
  • 2. [charged] 多発性骨髄腫の臨床的特徴、検査所見、および診断 - uptodate [1]
  • 3. [charged] 多発性骨髄腫における病期分類および予後研究 - uptodate [2]

国試



マクログロブリン血症」

  [★]

macroglobulinemia
ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症 Waldenström macroglobulinemia Waldenstrom macroglobulinemia WM原発性マクログロブリン血症 primary macroglobulinemiaマクログロブリネミア
単クローン性免疫グロブリン血症高γグロブリン血症
  • first aid step1 2006 p.304
  ALL ALL(バーキット型) 悪性リンパ腫CLL マクログロブリン血症 骨髄腫
分化段階 前駆B細胞 未熟B細胞 成熟B細胞   形質細胞
細胞表面免疫グロブリン ±
免疫グロブリン分泌

WCH.2669

pathologic feature MCL B-cell CLL FL MZL WM MM
paraprotein None Small IgG or IgM Usually none Small IgM IgM (large) IgA, IgG
morphology Centrocyte-like; small-to-medium-sized lymphocytes Small lymphocyte with clumped chromatin Follicle center cells (follicular pattern) Monocytoid B cells, heterogeneous Plasmacytoid lymphocytes and plasma cells Plasma cells
surface Ig
cytoplasmic Ig ++ +++
CD19
CD20 ++ ++ 15% CD20+
CD23 ±
CD22
CD38 ± ++
CD138 ++
CD5 Usually CD5-
CDlO ±
cytogenetic aberrations t(11;14)(q13;q32), cyclin Dl+ 13q-, 6q-, +12, 11q23- t(14;18)(q32; q21), bcl-2+ t(11;18)(q21; q21), +3 6q- t(4;14)(p16.3;q32),t(11;14)(q13;q32),t(14;16)(q32;q23), other +14q32,13q-, aneuploidy
somatic hypermutation +, 50%; -, 50% ++ ++ +++ +++
bone marrow involvement (%) 25 ~100 85 50 >90 100
bone lytic lesions No No No No 5% 70%

概念

病因

疫学

  • 60-70歳

症状

also see WCH.2671
  • 血管粘稠度上昇 + 病的蛋白質による血管内皮損傷:[眼症状] ソーセージ様の網膜血管のうっ滞・拡張、網膜出血、綿花様白斑、網膜静脈閉塞症、滲出性網膜剥離
  • リンパ球の浸潤による症状:weakness, 体重減少、骨痛、肝脾腫、リンパ節腫

診断

鑑別診断

  • 慢性リンパ性白血球、骨髄腫(IgM myeloma: bone lesion, CD138+ plamac cell infiltration)、kymphocytic lymphoma

myelomaとの共通点と異差

HIM.706

  • 共通点:
  • 症状:weakness、疲労、反復感染
  • WMに特徴的:
  • lymphadenopathyhepatosplenomegalyがあること。bone lesionや高カルシウム血症は起こさない。(大きさの違いから?)IgMは殆ど人から排泄されないし、-20%の人しかBJPを排泄しないから、腎病変は一般的でない。
  • WMでより一般的:
  • 鼻出血、視力障害(visual disturbance)、神経症状(めまい、頭痛、一時的な麻痺)

QB.G-269 WCH.2671

  多発性骨髄腫 マクログロブリン血症  
ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症  
MM WM  
病変のfocus 主に骨髄 主にリンパ組織 集積することで出現する症状が異なる
腫瘍細胞 形質細胞 やや幼弱なB細胞  
赤血球連戦形成 +++ IgMのせい
出血傾向 IgMのせい
肝脾腫、リンパ節腫脹  
骨破壊 70% 5%  
過粘稠度症候群 IgMのせい
M蛋白 IgG,IgA,IgD,IgE,BJP IgM  
腎障害 IgMは糸球体濾過されにくい
眼底変化 IgMのせい
年齢 40-60歳代 40-70歳代  

検査

血算

  • 赤沈:高度促進
  • 貧血
  • 白血球:増多(リンパ球様細胞の増多)
  • 血小板:減少  ←  MMより頻度は低い、はず。一般的でなく、病気の末期まで出現しない(WCH.2671)。患者のほとんどが正常範囲内で、10万/ul以下であるのはほんの9%の患者であり、本疾患における血小板減少症の有病率は22%と報告されている(WCH.2671)。

血液生化学

尿検査

  • 尿タンパク:陽性(10%でBJPが見られる。)

治療

予後

USMLE

  • Q book p.246 41



肝細胞癌」

  [★]

hepatocellular carcinoma, HCC, hepatocarcinoma, liver cell carcinoma
ヘパトーム hepatoma
肝腫瘍肝癌

特徴

  • 1. 発癌の予測が可能(高危険群を取り込める)
  • 肝炎ウイルス陽性者
  • 肝硬変患者
  • 血小板10万以下
  • AFPあるいはPIVKA-II陽性患者
  • 2. 多中心性発癌、肝内転移、再発が多い
  • 外科的治癒切除を行っても、5年以内の再発率は約70%以上  ←  他の癌より高い。3年で50-60%とも
  • リンパ節転移は少なく、肝内転移が多い  ←  経門脈
  • 多中心発癌が多い
  • 3. 肝予備能の低下を伴うことが多い
  • 肝細胞癌の約70-80%に肝硬変、10%前後に慢性肝炎を合併
  HCC CCC
腫瘍マーカー AFP, PIVKA-II CEA, CA19-9
画像検査 腫瘍濃染 胆管拡張
APシャント
腫瘍血栓
転移 肝内(門脈性) リンパ行性
予後(5年生存率) 切除例 52.3% 切除例 32.6%

疫学

  • 原発性肝癌のうち肝細胞癌は95%を占める
  • 男女比は3-4:1
  • 死因では男性では3位、女性では4位である。
  • 原発性肝癌の90%以上が肝炎ウイルス陽性である。
  • 原発性肝癌の解検例の84%に肝硬変を合併している。
  • 肝細胞癌の70-80%に肝硬変が認められ、10%前後に慢性肝炎の合併が見られる。
  • 肝硬変から肝癌が発生する年間発生率はB型肝炎で3%、C型肝炎で7%である。

病因

病因の90%が肝炎ウイルスである。
  • HCV(+) 75%HBV(+) 15%、HBV(+)&HCV(+) 3%、TTV(+) 1-3%、アルコール性 3-4% (YN)
  • その他

病理

  • 肝細胞類似の細胞からなる上皮性の悪性腫瘍。多くが皮膜を有する。(SSUR.595)
  • 多発性、多中心性
  • 胆汁のために肉眼的に緑色に見える
  • 壊死、出血しやすい。 → hemoperitoneum

病態

  • 肝細胞癌の非癌部は80-90%が肝硬変である。

転移

  • 血行性(経門脈性転移)が多い。リンパ行性はまれ。

症状

検査

超音波エコー

  • 腫瘍周囲の被膜により低エコー帯が認められる。
[show details]

造影CT

  • ダイナミック造影CTでは動脈相で不均一な造影効果、門脈相、平衡相になるにつれ造影効果が低下する。(RNT.209) ⇔ 肝血管腫:造影効果が持続
[show details]
  • 被膜がある腫瘍に対しては造影効果が残存。(RNT.209)

前癌病変の造影CT

SRA.479
  • 肝細胞癌は多段階発癌により発生するという説が唱えられている。
  • 腺腫様過形成(adenomatous hyperplasia AH)は肝癌とは異なる結節病変を形成するものである。
  • 多段階発癌次の順に肝細胞癌に至るという;異型腺腫様過形成 → 肝細胞癌を内包する異型腺腫様過形成 → 高分化肝癌 → 中~低分化肝細胞癌(古典的肝癌)
  • 多段階発癌の初期には門脈血の支配が多いが次第に肝動脈からの新生血管により支配されるようになる。
  • すなわち、中~低分化肝細胞癌は肝動脈で支配される多血性肝細胞癌であり、高分化肝細胞癌は肝動脈の支配が比較的少ない。
  • 造影CTにおいてもこれを反映し、高分化細胞癌では動脈相では造影効果が弱い(文献によっては乏血性で濃染しないとも)が、中~低分化細胞癌では高い造影効果が認められることになる。

MRI

  • T1:等信号  低~高信号(YN.B-50)
  • T2:高信号  ⇔ 肝血管腫のような著しい高信号は呈しない?

血管造影

  • 選択的腹腔動脈造影で腫瘍が濃染される。

経動脈性門脈造影下CT CTAP

腫瘍マーカー

  • PIVKA-II:≦2cmの陽性率は25-30%
  • AFP:≦2cmの陽性率は30%。肝細胞癌、卵黄嚢腫瘍、肝芽腫の腫瘍マーカー、炎症性肝疾患における肝再生の指標

診断

  • 病歴、身体所見、血液検査所見(肝炎ウイルスマーカー、腫瘍マーカー、肝機能検査)、画像検査に基づいて判断する。
  • 画像で確定診断される場合は組織診断を行わないように勧められている。 → 針生検に伴う重篤な合併症として,針穿刺経路播種(needle tract seeding)と出血がある。前者の発生頻度は1.6~3.4%とされている(ガイドライン1)

治療

  • 肝予備能と進行度で決まる

治療アルゴリズム

局所療法

  • エタノール注入
  • 超音波焼灼術

手術療法

  • 肝機能A,Bであって、腫瘍の数が1,2個の場合は腫瘍切除が適応となる。
  • 再発肝癌であっても肝切除が標準治療となる(ガイドライン1 CQ19 再発肝細胞癌に対する有効な治療は?)

経カテーテル的肝動脈塞栓術 TAE/ 化学塞栓療法 transcatheter arterial chemoembolization TACE

推奨

ガイドライン1
  • TA(C)EはOkuda分類I、II、Child A、Bの進行肝細胞癌(手術不能で、かつ経皮的凝固療法の対象とならないもの)に対する治療として推奨される。
  • 化学塞栓される非癌部肝容積の非癌部全肝容積に占める割合と残肝予備能を考慮したTACEが推奨される。
  • 高ビリルビン血症のない肝細胞癌破裂症例の治療には救急TA(C)Eは有効な治療法である。

禁忌

ガイドライン1
  • 病態
  • 脈管内腫瘍塞栓(特に門脈内腫瘍塞栓)を有する症例

化学療法

  • 肝癌は抗癌剤に対する抵抗性が高い。肝癌患者は肝機能の低下が存在するため十分量の抗癌剤治療はできない。このようなこともあり、肝癌に有効な抗がん薬は少ない。

日本で使用できる薬剤

ガイドライン1
アルキル化剤 マスタード類 シクロホスファミド  
代謝拮抗薬 ピリミジン系 フルオロウラシル(5-FU) テガフール・ウラシル配合剤(UFTシタラビン
抗生物質 アントラサイクリン系 ドキソルビシン エピルビシン ミトキサントロン
その他 マイトマイシンC  
白金製剤 シスプラチン

肝移植

  • ミラノ基準(1998)
  • 肝硬変に肝細胞癌を合併する場合は、多発最大径3cm・3個まで、単発5cmまで、遠隔転移・リンパ節転移・脈管侵襲なし
  • ミラノ基準によれば、他の両性疾患と同程度の移植成績
  • 肝機能不良でミラノ基準を満たすものは肝移植を考慮。

ガイドライン

http://minds.jcqhc.or.jp/stc/0018/0018_ContentsTop.html

国試




原発性肝細胞癌

primary hepatocellular carcinoma
[[]]



100Cases 34」

  [★]

☆case34 てんかん発作
症例
23歳 アフリカ-カリブ系 女性 銀行の店員
主訴てんかん発作
現病歴強直間代発作を2回起こしたところを母親が目撃していた。娘の行動次第におかしくなり、また娘は自分のことを話している声が聞こえていた(幻聴)。最近頭痛を訴えていた。体重が減少し、脱毛があった。盗汗と主に足と手の小関節に及ぶflitting 関節痛を訴えていた。服用薬なし。タバコ1日5-10本、アルコール10 unit/week(缶ビール(350ml)6本弱)
既往歴:特記なし(medical or psychiatric history)
家族歴
生活歴:
・身体診断
意識:眠そうだが痛みに反応頚部硬直:なし。頭髪:薄く斑状体温38.5℃。リンパ節:たくさんの部位で触知。
心拍:104/分、整。血圧:164/102 mmHg心血管系呼吸器系腹部:異常なし。
神経所見focal anormalityなし(局所性異常)。乳頭浮腫:認めず。
検査
(血液生化学)
上昇erythrocyte sedimentation rateureacreatinine
低下:hemoglobinwhite cell countplatelet
正常mean corpuscular volumesodiumpotassiumglucose
(腰椎穿刺)
上昇leukocytesCSF protein
正常CSF glucose
(尿検査)
蛋白:+++。血尿:+++。赤血球:++。赤血球円柱:あり。
(その他)
胸部X線:異常なし。ECG洞性頻脈頭部CT正常CSFグラム染色陰性(光顕レベル細菌なし)
glossary
fall out (毛髪などが)抜ける
night sweat 盗汗、寝汗
tonic-clonic generalized seizure 全般性強直間代発作
flit vi (鳥・蝶など)すいすい/ひらひら飛ぶ、飛び回る、飛翔する。(人が)軽やかに通る、行き交う。(時が)(飛ぶように)すぎる。(幻想など)去来する、よぎる、(表情が)かすめる
drowsy adj. 眠い。眠そうな。眠気を誘う。ものうい。眠ったような
stiffness n. 堅いこと、堅ぐるしさ、がんこさ
delirium tremens 振戦譫妄
hypertensive encephalopathy血圧性脳症
alopecia 脱毛
African-Caribbean アフリカ-カリブ系
fit n. (病気の)発作。引きつけ、痙攣。(感情の)激発、一時的興奮、気まぐれ
chorea n. 舞踏病
recreational drug 耽溺性があり乱用される脱法薬物
urgent adj. (物・事が)急を要する、緊急の、背拍質(pressing)。(~を)緊急に必要とする(in)。(S is ~ (with O1) for [in] O2)(人が)(O1(人)に)O2(物・事)をしつこく求める。(人に/~するように)催促する(for/to do)。(要求などが)執拗な。
てんかん発作
・新規発生したてんかん発作原因(ICU.805-806)
薬物中毒(テオフィリンなど)
薬物からの離脱(アルコールなど)
感染症(髄膜炎膿瘍など)
頭部外傷
虚血障害(虚血あるいはびまん性)
・占拠性病変(腫瘍あるいは血腫)
代謝性障害(肝性脳症尿毒症性脳症敗血症低血糖、低ナトリウム血症、低カルシウム血症など)
合併症(ICU.805-806)
全身性てんかん発作場合:高血圧乳酸アシドーシス、高体温呼吸障害誤嚥肺水腫横紋筋融解自傷不可逆性神経学的障害(30分間以上てんかん発作持続した場合)
可能性の高い診断
 全身性エリテマトーデス systemic lupus erythematosus(SLE)
■鑑別診断ポイント
 自己免疫疾患多彩症状を示す。そのため、個々の症状着目して鑑別診断をあげるのではなく、症状検査値の異常を総合的に見て判断する必要がある。
解答
 (第1パラグラフ)SLE病態
精神症状:(SLEは脳で血管炎を呈することで生じる)うつ(depression)、統合失調症様の精神病痙攣(fits)、舞踏病(chorea)、脳梗塞/脊髄梗塞
脳脊髄液:白血球増多(leukopenia)、蛋白増加
血液:自己免疫性溶血貧血(Coombs'-positive hemolytic anemia)がありうる。白血球減少血小板減少症普通にみられる。
症状ループス腎炎普通に見られ、顕微鏡的血尿タンパク尿、ネフローゼ、あるいは腎不全が現れるかもしれない。
関節症状変形を伴わない関節痛(PIP関節(近位指節間関節)、MP関節(中手指節関節)、手関節)
 (第2パラグラフ)SLEの確定診断のための検査治療
 ・すぐにすべきことは降圧薬、抗痙攣薬の投与
 ・確定診断のために次の検査を行っていく(もっとも症例提示された所見で(日本の?)SLE診断基準を満たすけど)
  ・検疫血清検査:抗DNA抗体C3C4
  ・腎生検ループス腎炎程度把握
 ・治療活動性感染がないことを確認 ← 薬物療法ではステロイド免疫抑制薬を使うため
  ・ステロイド静脈内投与、あるいはシクロホスファミドなどの細胞毒性薬(cytotoxic agents)の投与
  ・重症治療抵抗性だったら血漿交換を行う。
■鑑別診断 頭痛/精神病的様態(psychiatric features)/痙攣
髄膜炎脳炎
レクリエーショナルドラッグ中毒(例えばコカイン)
・脳腫瘍
急性アルコール禁断症状振戦譫妄
・高血圧脳症
■KEYPOINT
SLEは特に若いアフリカ系-カリブ系に普通一般的
SLEでは主に神経症状と精神症状をを伴って現れることがある
・白血球低下と血小板の低下はしばしばSLE示唆する
tonic-clonic seizure 強直間代発作
 意識消失とともに全身随意筋強直痙攣が生じ(強直痙攣tonic convulsion)、次いで全身の筋の強直弛緩とが律動的に繰り返される時期(間代痙攣clonic convulsion)を経て、発作後もうろう状態を呈する一連発作
□350ml アルコール5%
350x0.05/10=1.75 unit
細胞毒性薬
 免疫抑制薬や抗腫瘍薬として用いられる。
antimetabolites
アザチオプリン azathioprine
メトトレキセート methotrexate
ミコフェノール酸 mycophenolic acid, ミコフェノール酸モフェチル mycophenolate mofetil
レフルノミド leflunomide
alkylating agents
シクロホスファミド cyclophosphamide


バソプレシン」

  [★]

vasopressin VP
バゾプレッシン, arginine vasopressin AVP抗利尿ホルモン antidiuretic hormon ADH
ピトレシン Pitressin
デスモプレシン尿細管
[show details]

分類

性状

  • ペプチド

産生組織

標的組織

生理作用

  • 抗利尿
  • 集合管に作用し水の再吸収を促進(V2受容体)
  • 昇圧作用
  • 血管平滑筋の収縮(V1受容体)
  • V1受容体は抗利尿作用を示すより大用量で動作(SAN.189) ← 生理的な量では血管収縮による血圧上昇はない。
  • 尿素再吸収
  • 髄質内層集合管で尿素の再吸収を高める(SP.817)
  • ACTH分泌?

作用機序

抗利尿作用 集合管上皮細胞 V2R
血管平滑筋収縮(昇圧作用) 血管内皮 V1R

分泌調節

  • 血漿浸透圧↑、循環血漿量↓→分泌↑ ( 出血 )
  • 血漿浸透圧↓、循環血漿量↑→分泌↓ ( 水の大量摂取 )
  分泌促進 分泌抑制
血漿浸透圧・循環血液量 出血→血圧低下、循環血液量減少 水負荷→血漿浸透圧低下、循環血液量増加
水制限→循環血液量減少、血漿浸透圧上昇 等張液負荷→循環血液量増加
高張食塩水負荷→血漿浸透圧上昇  
薬物 プロスタグランジンE2 フェニトイン
モルフィン アルコール
ニコチン 心房性Na利尿ペプチド
β受容体作動薬 α受容体作動薬
アンジオテンシンII  
麻酔薬  
低酸素症  
高炭酸ガス血症  
ビンクリスチン  
シクロホスファミド  
クロフィブレート  
カルバマゼピン  
バルビツール酸系薬  
アセチルコリン  
ヒスタミン  
メトクロプラミド  
環境など 立位・失神、疼痛、陽圧呼吸、遠心力 寒冷、陰圧呼吸、水中、臥位

ADH分泌促進/作用増強する薬物

QB.D-331

ADHの作用を修飾する物質

  • 糖質コルチコイド:水代謝作用(水利尿):GFR↑させたりADHに拮抗することで細胞内への水移動を抑制する

癌患者とADH

日腎会誌 2012:54(7):1016-1022
Ellison DH, Berl T. Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. NEJM. 2007;356:2064-2072. PMID 17507705
  • 異所性ADH産生腫瘍、抗悪性腫瘍薬の副作用、手術侵襲、嘔気・嘔吐、疼痛

分子機構

ここまで、2007後期生理学授業プリント&想像 でまとめた

  • 集合管の上皮の基底側に発現していると思われるV(75%){2};Rを介して、アクアポリン2(AQP2)が発現して尿細管腔側に局在、アクアポリン2から水を細胞内に取り込み、アクアポリン3を介して細胞基底側(血管腔)に水が移動する (2007後期生理学授業プリント, SP.817 図12-63)
  • 以下の記述と矛盾する気がする・・・
    • 水輸送体apuaporin1(AQP1)に作用して集合管における水透過性を高める(SP.817)。




効能又は効果

ピトレシン注射液20

薬効薬理

ピトレシン注射液20
  • 1. 抗利尿作用
  • 遠位尿細管における水の再吸収を促進することにより、抗利尿作用を発揮する1)。
  • 2. 腸管平滑筋に対する作用
  • 腸管平滑筋に直接作用してこれを収縮させる
  • 3. 止血作用
  • 腹部内臓の細動脈を収縮させ、門脈血流を減少させるので、一時的に門脈圧が下降するため、門脈圧亢進による食道出血時に止血作用を発揮する。

副作用

ピトレシン注射液20
血管収縮による血圧上昇、狭心症、腹痛がありうる。(QB.D-357)
  • 重大な副作用:ショック、横紋筋融解症、心不全・心拍動停止、精神錯乱・昏睡、水中毒、中枢神経障害(中心性橋脱髄症)、無償、心室頻拍

禁忌

ピトレシン注射液20
  • 1. 本剤の成分に対しアナフィラキシー又は過敏症の既往歴のある患者
  • 2. 冠動脈硬化症 (心筋梗塞症、狭心症等) の患者[心筋虚血を延長させることがある。]
  • 3. 急速な細胞外水分の増加が危険となるような病態 (心不全、喘息、妊娠中毒症、片頭痛、てんかん等) のある患者[水中毒を起こすことにより、それらの病態を悪化させるおそれがある。]
  • 4. 血中窒素貯留のある慢性腎炎の患者[水分貯留を起こすことにより、血中窒素の排泄が抑制されるおそれがある。]

添付文書

  • ピトレシン注射液20
[display]http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2414402A1035_1_02/2414402A1035_1_02?view=body

臨床検査

基準値

  • 0.3-4.2pg/ml (RIA2抗体法) (検査の本)
  • 0.3-4.0pg/ml (RIA2抗体法) (LAB.695)




シクロホスファミド水和物」

  [★]

cyclophosphamide hydrate
シクロホスファミド


シクロホスファミド・パルス療法」

  [★]

cyclophosphamide pulse therapy


シクロ」

  [★]

cyclo
環状サイクロ




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