サムス

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2013/12/18 18:55:16」(JST)

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和文文献

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添付文書

薬効分類名

  • V2-受容体拮抗剤

販売名

サムスカ錠7.5mg

組成

有効成分

  • 1錠中トルバプタン7.5mg

添加物

  • 乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、青色2号アルミニウムレーキ、ステアリン酸マグネシウム

禁忌

I.心不全及び肝硬変における体液貯留の場合

  • I-1.本剤の成分又は類似化合物(モザバプタン塩酸塩等)に対し過敏症の既往歴のある患者
  • I-2.無尿の患者[本剤の効果が期待できない。]
  • I-3.口渇を感じない又は水分摂取が困難な患者[循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。]
  • I-4.高ナトリウム血症の患者[本剤の水利尿作用により高ナトリウム血症が増悪するおそれがある。]
  • I-5.適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者[適切な水分補給が困難なため、循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。]
  • I-6.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

II.常染色体優性多発性のう胞腎の場合

  • II-1.本剤の成分又は類似化合物(モザバプタン塩酸塩等)に対し過敏症の既往歴のある患者
  • II-2.口渇を感じない又は水分摂取が困難な患者[循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。]
  • II-3.高ナトリウム血症の患者[本剤の水利尿作用により高ナトリウム血症が増悪するおそれがある。]
  • II-4.重篤な腎機能障害(eGFR 15mL/min/1.73m2未満)のある患者[本剤の効果が期待できない。]
  • II-5.慢性肝炎、薬剤性肝機能障害等の肝機能障害(常染色体優性多発性のう胞腎に合併する肝のう胞を除く)又はその既往歴のある患者[肝障害を増悪させるおそれがある。]
  • II-6.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能または効果

  • サムスカ錠7.5mg
  • ●ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
  • ●ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な肝硬変における体液貯留
  • ●腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制
  • サムスカ錠15mg
  • ●ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
  • ●腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制
  • サムスカ錠30mg
  • ●腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

参考

  • I.心不全及び肝硬変における体液貯留の場合
  • 本剤は他の利尿薬(ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、抗アルドステロン薬等)と併用して使用すること。なお、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドとの併用経験はない。(「重要な基本的注意I-(1)、II-(3)」の項参照)
  • II.常染色体優性多発性のう胞腎の場合
  • II-1.以下のいずれにも該当する場合に適用すること
  • II-1)両側総腎容積が750mL以上であること。
  • II-2)腎容積増大速度が概ね5%/年以上であること。[臨床試験には、両側腎容積750mL以上で、腎容積の増加が速いと推定される患者を組み入れた。](〔臨床成績〕の項参照)
  • II-2.投与開始時のクレアチニンクリアランスが60mL/min未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。[臨床試験には、投与開始時のクレアチニンクリアランスが60mL/min以上の患者を組み入れた。](〔臨床成績〕の項参照)
  • ●心不全における体液貯留の場合
  • 通常、成人にはトルバプタンとして15mgを1日1回経口投与する。
  • ●肝硬変における体液貯留の場合
  • 通常、成人にはトルバプタンとして7.5mgを1日1回経口投与する。
  • ●常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制の場合
  • 通常、成人にはトルバプタンとして1日60mgを2回(朝45mg、夕方15mg)に分けて経口投与を開始する。1日60mgの用量で1週間以上投与し、忍容性がある場合には、1日90mg(朝60mg、夕方30mg)、1日120mg(朝90mg、夕方30mg)と1週間以上の間隔を空けて段階的に増量する。なお、忍容性に応じて適宜増減するが、最高用量は1日120mgまでとする。
  • <参考>
  • 用法・用量 投与方法 投与量
    心不全における体液貯留 1日1回 15mg
    肝硬変における体液貯留 1日1回 7.5mg
    常染色体優性多発性のう胞腎 1日2回 開始用量1日60mg(朝45mg、夕方15mg)
    ↓1日90mg(朝60mg、夕方30mg)
    (漸増)1日120mg(朝90mg、夕方30mg)

    I.心不全における体液貯留の場合

    • I-(1)体液貯留所見が消失した際には投与を中止すること。[症状消失後の維持に関する有効性は確認されていない。]
    • I-(2)目標体重(体液貯留状態が良好にコントロールされているときの体重)に戻った場合は、漫然と投与を継続しないこと。[国内臨床試験において2週間を超える使用経験はない。]
    • I-(3)体液貯留状態が改善しない場合は、漫然と投与を継続しないこと。(〔臨床成績〕の項参照)
    • I-(4)血清ナトリウム濃度が125mEq/L未満の患者、急激な循環血漿量の減少が好ましくないと判断される患者に投与する場合は、半量(7.5mg)から開始することが望ましい。(「慎重投与I-(1)、I- (2)」の項参照)
    • I-(5)口渇感が持続する場合には、減量を考慮すること。(「重要な基本的注意I-(3)」の項参照)
    • I-(6)CYP3A4阻害剤(イトラコナゾール、クラリスロマイシン等)との併用は避けることが望ましい。やむを得ず併用する場合は、本剤の減量あるいは低用量からの開始などを考慮すること。[本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。](「相互作用」の項及び〔薬物動態〕の項参照)
    • I-(7)夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。

    II.肝硬変における体液貯留の場合

    • II-(1)体液貯留所見が消失した際には投与を中止すること。[症状消失後の維持に関する有効性は確認されていない。]
    • II-(2)本剤の投与により、重篤な肝機能障害があらわれることがあること、国内臨床試験において2週間を超える使用経験はないことから、体重、腹囲、下肢浮腫などの患者の状態を観察し、体液貯留が改善した場合は、漫然と投与を継続せず、必要最小限の期間の使用にとどめること。
    • II-(3)体液貯留状態が改善しない場合は、漫然と投与を継続しないこと。(〔臨床成績〕の項参照)
    • II-(4)血清ナトリウム濃度が125mEq/L 未満の患者、急激な循環血漿量の減少が好ましくないと判断される患者に投与する場合は、半量(3.75mg)から開始することが望ましい。(「慎重投与I-(1)、I-(2)」の項参照)
    • II-(5)口渇感が持続する場合には、減量を考慮すること。(「重要な基本的注意II-(5)」の項参照)
    • II-(6)CYP3A4阻害剤(イトラコナゾール、クラリスロマイシン等)との併用は避けることが望ましい。やむを得ず併用する場合は、本剤の減量あるいは低用量からの開始などを考慮すること。[本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。](「相互作用」の項及び〔薬物動態〕の項参照)
    • II-(7)夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。

    III.常染色体優性多発性のう胞腎の場合

    • III-(1)夜間頻尿を避けるため、夕方の投与は就寝前4時間以上空けることが望ましい。
    • III-(2)口渇感が持続する場合には、減量を考慮すること。(「重要な基本的注意III-(1)」の項参照)
    • III-(3)CYP3A4阻害剤との併用は避けることが望ましい。やむを得ず併用する場合は、下表を参照し、本剤の用量調節を行うこと。[本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。](「相互作用」の項及び〔薬物動態〕の項参照)
    • III-(4)重度の腎機能障害のある患者では減量すること。[クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者で本剤の血漿中濃度が増加する。](〔薬物動態〕の項参照)

    慎重投与

    I.心不全及び肝硬変における体液貯留の場合

    • I-(1)血清ナトリウム濃度125mEq/L未満の患者[急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがある。](「重要な基本的注意I-(5) 、II-(7)」の項参照)
    • I-(2)重篤な冠動脈疾患又は脳血管疾患のある患者及び高齢者[急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。](「副作用 重大な副作用 2.血栓塞栓症」の項及び「高齢者への投与」の項参照)
    • I-(3)高カリウム血症の患者[本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある。](「重要な基本的注意I-(6)、II-(8)」の項参照)
    • I-(4)重篤な腎障害のある患者[利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある。](「副作用 重大な副作用 1.腎不全」の項参照)
    • I-(5)肝性脳症を現有するかその既往のある患者[意識レベルが低下した場合、適切な水分補給に支障を来すおそれがある。]

    II.常染色体優性多発性のう胞腎の場合

    • II-(1) 重篤な冠動脈疾患又は脳血管疾患のある患者及び高齢者[急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。](「副作用 重大な副作用 2.血栓塞栓症」の項及び「高齢者への投与」の項参照)
    • II-(2)高カリウム血症の患者[本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある。](「重要な基本的注意III-(7)」の項参照)
    • II-(3)腎機能が低下している患者[利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能がさらに悪化するおそれがある。](「副作用 重大な副作用 1.腎不全」の項参照)

    重大な副作用

    • 腎不全(1%未満):腎不全等の重度の腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
    • 血栓塞栓症(1%未満):急激な利尿により血液濃縮を来した場合、血栓症及び血栓塞栓症を誘発するおそれがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
    • 高ナトリウム血症(1〜5%未満):本剤の水利尿作用により血液濃縮を来し、高ナトリウム血症があらわれることがあり、意識障害を伴うこともある。投与中は、飲水量、尿量、血清ナトリウム濃度及び口渇、脱水等の症状の観察を十分に行うこと。口渇感の持続、脱水等の症状がみられた場合には、本剤の投与を減量又は中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。また、正常域を超える血清ナトリウム濃度の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意I-(3)、I-(4)、II-(5)、II-(6)、III-(5)」の項参照)
    • 肝機能障害(5%以上):AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、肝機能障害が回復するまでは頻回に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと。(「重要な基本的注意I-(7)、II-(2)、III-(3)」の項参照)
    • ショック、アナフィラキシー(頻度不明*):ショック、アナフィラキシー(全身発赤、血圧低下、呼吸困難等)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
    • 過度の血圧低下(頻度不明*)、心室細動(頻度不明*)、心室頻拍(1%未満):過度の血圧低下、心室細動、心室頻拍があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
    • 肝性脳症(1%未満):肝硬変患者の場合、意識障害を伴う肝性脳症があらわれるおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、肝性脳症は、主に肝性浮腫患者において報告されているので、これらの患者に投与する場合は、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること。
    • ※汎血球減少、血小板減少(頻度不明*):汎血球減少、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

    薬効薬理

    薬理作用

    バソプレシンV2-受容体拮抗作用27,28)

    • トルバプタンは、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞及びラット、イヌ腎臓膜標本において、標識バソプレシンのV2-受容体への結合を濃度依存的に阻害した。また、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞において、それ自身ではcAMPの産生増加を示さず、バソプレシンによるcAMPの産生を抑制したことから、バソプレシンV2-受容体拮抗作用を有していることが示された。ヒトバソプレシンV2-受容体に対する阻害定数は、0.43±0.06 nmol/Lであった。

    利尿作用28,29)

    • トルバプタンは、覚醒ラット及びイヌにおいて、用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。このとき、ループ利尿薬とは異なり、自由水クリアランスが正の値となり、自由水の排泄を増加させた(水利尿作用)。

    抗浮腫作用30,31)

    • トルバプタンは、ラット浮腫モデルにおいて、カラゲニン誘発足浮腫及びヒスタミン誘発毛細血管透過性の亢進を用量依存的に抑制した。また、覚醒心不全犬において水利尿作用を示し、前負荷を軽減させた。

    腹水減少作用32)

    • トルバプタンは、ラット肝硬変腹水モデルにおいて、腹水の指標である体重及び腹囲を減少させた。

    のう胞腎進行抑制作用33〜35)

    • トルバプタンは、多発性のう胞腎の動物モデルであるpcyマウス、Pkd2WS25/-マウス及びPCKラットにおいて腎容積の増大を抑制した。

    作用機序

    • トルバプタンは、バソプレシンV2-受容体拮抗作用を薬理学的特徴とする薬剤であり、腎集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することにより、選択的に水を排泄し、電解質排泄の増加を伴わない利尿作用(水利尿作用)を示す。また、多発性のう胞腎においてはバソプレシンによる細胞内cAMPの上昇を抑制することにより、腎容積及び腎のう胞の増大を抑制する。

    有効成分に関する理化学的知見

    • 一般名:トルバプタン〔Tolvaptan (JAN)〕
    • 化学名:N-{4-[(5RS)-7-Chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-1-carbonyl]-3-methylphenyl}-2-methylbenzamide
    • 構造式:
    • 分子式:C26H25ClN2O3
    • 分子量:448.94
    • 性 状:白色の結晶又は結晶性の粉末である。メタノール又はエタノール(99.5)にやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。本品のメタノール溶液(1→50)は旋光性を示さない。
    • 融 点:224〜228℃



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