ゲフィチニブ

出典: meddic

gefitinib
イレッサ
分子標的薬剤

分類

  • 抗腫瘍薬
  • その他
  • チロシンキナーゼ阻害薬

特徴

構造

作用機序

  • EGF受容体チロシンキナーゼ(EGFR)のATP結合部位に競合的に結合する
ゲフィチニブの関連性の高いチロシンキナーゼであるHER2(Erb2/neu)に対する阻害活性は1/100と低い
セリン/スレオニンキナーゼに対する阻害作用なし


イレッサ錠250
  • ゲフィチニブは上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼを選択的に阻害し(EGFRチロシンキナーゼに対するIC50は0.027μmol/Lであり、ErbB2、KDR、Flt-1、Raf、MEK-1及びERK-2に対する阻害作用はその100分の1以下)、腫瘍細胞の増殖能を低下させる17)。また、DNA断片化18)及び組織形態学的観察19),20)に基づき、ゲフィチニブがアポトーシスを誘導するとの報告がある。さらに、血管内皮増殖因子(VEGF)の産生抑制を介して腫瘍内の血管新生を阻害することも報告されている21)。ゲフィチニブはこれらの作用に基づき悪性腫瘍の増殖抑制あるいは退縮を引き起こすものと考えられるが、腫瘍退縮の作用機序の詳細は不明である。

薬理作用

イレッサ錠250
  • in vitro系において、ゲフィチニブは口腔扁平上皮癌株KBのEGF刺激による増殖を阻害した(IC50:0.054μmol/L)17)。

ヒト腫瘍ヌードマウス移植系において、ゲフィチニブは12.5~200mg/kg/日の用量で非小細胞肺癌株A549、ヒト前立腺癌株Du145、ヒト外陰部腫瘍株A431、大腸癌株CR10、HCT15、HT29、LoVo、口腔扁平上皮癌株KB、卵巣癌株HX62に対して腫瘍増殖抑制作用を示した

動態

適応

  • 小細胞癌でない肺癌 → とくに腺癌に著効
化学療法が奏功しない患者

ゲフィニチブが奏効する患者

出典不明 参考2
  • 女性
  • 低PS
  • 非喫煙~軽度喫煙者
  • 東洋人
  • 腺癌

効能又は効果

イレッサ錠250
  • 手術不能又は再発非小細胞肺癌

警告

イレッサ錠250
  • 1. 本剤による治療を開始するにあたり、患者に本剤の有効性・安全性、息切れ等の副作用の初期症状、非小細胞肺癌の治療法、致命的となる症例があること等について十分に説明し、同意を得た上で投与すること。
  • 2. 本剤の投与により急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

また、急性肺障害や間質性肺炎が本剤の投与初期に発生し、致死的な転帰をたどる例が多いため、少なくとも投与開始後4週間は入院またはそれに準ずる管理の下で、間質性肺炎等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと。

  • 3. 特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併は、本剤投与中に発現した急性肺障害、間質性肺炎発症後の転帰において、死亡につながる重要な危険因子である。このため、本剤による治療を開始するにあたり、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併の有無を確認し、これらの合併症を有する患者に使用する場合には特に注意すること。(「慎重投与」の項参照)
  • 4. 急性肺障害、間質性肺炎による致死的な転帰をたどる例は全身状態の良悪にかかわらず報告されているが、特に全身状態の悪い患者ほど、その発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。本剤の投与に際しては患者の状態を慎重に観察するなど、十分に注意すること。(「慎重投与」の項参照)
  • 5. 本剤は、肺癌化学療法に十分な経験をもつ医師が使用するとともに、投与に際しては緊急時に十分に措置できる医療機関で行うこと。(「慎重投与」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照)

注意

禁忌

副作用

重大な副作用

イレッサ錠250
  • 1. 急性肺障害、間質性肺炎(1~10%未満):急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 2. 重度の下痢(1%未満):重度の下痢があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。
  • 3. 脱水(1%未満):下痢、嘔気、嘔吐又は食欲不振に伴う脱水があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。なお、脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要に応じて電解質や腎機能検査を行うこと。
  • 4. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)(1%未満)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(1%未満)、多形紅斑(1%未満):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
  • 5. 肝炎(1%未満)、肝機能障害(10%以上)、黄疸(1%未満)、肝不全(1%未満):肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH、γ-GTP、Al-P、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与中は1~2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度の肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)
  • 6. 血尿(1%未満)、出血性膀胱炎(1%未満):血尿、出血性膀胱炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
  • 7. 急性膵炎(1%未満):急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 8. 消化管穿孔(1%未満)、消化管潰瘍(1%未満)、消化管出血(1%未満):消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

相互作用

治療

  • 250mg錠を1日一錠経口で服用

参考

  • イレッサ錠250
[display]http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4291013F1027_1_25/4291013F1027_1_25?view=body
  • 2. [charged] Small molecule epidermal growth factor receptor inhibitors for advanced non-small cell lung cancer - uptodate [1]



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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2016/08/29 12:21:09」(JST)

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UpToDate Contents

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和文文献

  • ゲフィチニブにより肺血栓塞栓症が改善した肺腺癌の1例
  • 柳谷 典子,堀池 篤,工藤 慶太,大柳 文義,西尾 誠人,宝来 威
  • 日本呼吸器学会雑誌 = The journal of the Japanese Respiratory Society 49(4), 282-286, 2011-04-10
  • NAID 10029087953
  • ゲフィチニブは非小細胞肺がんの第一選択となるか? 遺伝子診断が鍵を握る
  • EBUS-TBNAでEGFR変異検出が可能であった全身状態不良高齢者肺腺癌の1症例
  • 南 大輔,木浦 勝行,瀧川 奈義夫,堀田 勝幸,村上 斗司,高田 三郎,谷口 暁彦,小崎 佐恵子,田中 寿明,市原 英基,田端 雅弘,谷本 光音
  • 気管支学 : 日本気管支研究会雑誌 33(1), 53-56, 2011-01-25
  • … プローチは困難と考えられたため,同病変に対してEBUS-TBNAを実施し,腺癌の診断を得た.同時に採取された検体にてEGFR遺伝子変異検索を行いexon21の点突然変異(L858R)を認めた.骨転移巣に対する放射線照射後にゲフィチニブの投与を開始したところ,治療開始後より腰痛は改善し,最良総合効果はSDで6カ月後の時点で明らかな病勢増悪を認めていない.結論.EBUS-TBNAは肺門部原発病変へのアプローチにも有用であり,かつ得られた組 …
  • NAID 110008460784
  • ゲフィチニブ投与中に気胸を発症した肺癌の1例
  • 今野 隼人,中川 拓,佐々木 智彦,大山 倫男,上坂 佳敬,斉藤 昌宏
  • 日本臨床外科学会雑誌 = The journal of the Japan Surgical Association 72(1), 43-48, 2011-01-25
  • NAID 10028120185

関連リンク

ゲフィチニブ(Gefitinib)は、上皮成長因子受容体 (EGFR) のチロシンキナーゼを選択的 に阻害する内服抗がん剤。癌の増殖などに関係する特定の分子を狙い撃ちする分子 標的治療薬の一種である。 ゲフィチニブは白色-黄白色の粉末で、IUPAC命名法 ...
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図3 ゲフィチニブによるPS改善 ゲフィチニブのその後 EGFR の活性化とゲフィチニブゲフィチニブDescription EGFR signaling pathway.pngゲフィチニブががん細胞増殖の がんの分子標的③ がんに多量

添付文書

薬効分類名

  • 抗悪性腫瘍剤/上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤

販売名

イレッサ錠250

組成

成分・含量(1錠中)

  • ゲフィチニブ250mg

添加物

  • 乳糖水和物、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール300、酸化チタン、三二酸化鉄

禁忌

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

  • EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌
  • EGFR遺伝子変異検査を実施すること。EGFR遺伝子変異不明例の扱い等を含めて、本剤を投与する際は、日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン」等の最新の情報を参考に行うこと。
  • 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
  • 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。
  • 通常、成人にはゲフィチニブとして250mgを1日1回、経口投与する。
  • 日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい。(「重要な基本的注意」の項参照)

慎重投与

  • 急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎またはこれらの疾患の既往歴のある患者[間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている。]
  • 全身状態の悪い患者[全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。]
  • 肝機能障害のある患者[本剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられている(「副作用」の項参照)。また、本剤の血中濃度の上昇がみられるとの報告がある(「薬物動態」の項参照)。]

重大な副作用

  • 急性肺障害、間質性肺炎(1〜10%未満):急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 重度の下痢(1%未満):重度の下痢があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。
  • 脱水(1%未満):下痢、嘔気、嘔吐又は食欲不振に伴う脱水があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。なお、脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要に応じて電解質や腎機能検査を行うこと。
  • 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)(1%未満)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(1%未満)、多形紅斑(1%未満):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
  • 肝炎(1%未満)、肝機能障害(10%以上)、黄疸(1%未満)、肝不全(1%未満):肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH、γ-GTP、Al-P、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与中は1〜2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度の肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)
  • 血尿(1%未満)、出血性膀胱炎(1%未満):血尿、出血性膀胱炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
  • 急性膵炎(1%未満):急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 消化管穿孔(1%未満)、消化管潰瘍(1%未満)、消化管出血(1%未満):消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

抗腫瘍効果

  • in vitro系において、ゲフィチニブは口腔扁平上皮癌株KBのEGF刺激による増殖を阻害した(IC50:0.054μmol/L)18)。ヒト腫瘍ヌードマウス移植系において、ゲフィチニブは12.5〜200mg/kg/日の用量で非小細胞肺癌株A549、ヒト前立腺癌株Du145、ヒト外陰部腫瘍株A431、大腸癌株CR10、HCT15、HT29、LoVo、口腔扁平上皮癌株KB、卵巣癌株HX62に対して腫瘍増殖抑制作用を示した18)

作用機序

  • ゲフィチニブはEGFRチロシンキナーゼを選択的に阻害し(EGFRチロシンキナーゼに対するIC50は0.027μmol/Lであり、ErbB2、KDR、Flt-1、Raf、MEK-1及びERK-2に対する阻害作用はその100分の1以下)、腫瘍細胞の増殖能を低下させる18)。また、DNA断片化19)及び組織形態学的観察20),21)に基づき、ゲフィチニブがアポトーシスを誘導するとの報告がある。さらに、血管内皮増殖因子(VEGF)の産生抑制を介して腫瘍内の血管新生を阻害することも報告されている22)。さらにゲフィチニブは野生型EGFRよりも変異型EGFRに対してより低濃度で阻害作用を示し23)、アポトーシスを誘導する24)ことにより、悪性腫瘍の増殖抑制あるいは退縮を引き起こすことが報告されている。

代謝物25)

  • ヒトの主代謝物O-脱メチル体のEGF刺激下での細胞増殖に対する阻害作用はゲフィチニブの約14分の1であり、本代謝物の臨床効果への寄与は小さいと思われる。

有効成分に関する理化学的知見

  • 一般名 :ゲフィチニブ(Gefitinib)(JAN)
  • 化学名 :N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]quinazolin-4-amine
  • 構造式 :
  • 分子式 :C22H24ClFN4O3
  • 分子量 :446.90
  • 融点 :約195℃
  • 分配係数:14000(1-オクタノール/pH9緩衝液)
  • 性状 :白色の粉末である。酢酸(100)、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、ピリジンにやや溶けやすく、テトラヒドロフランにやや溶けにくく、メタノール、エタノール(99.5)、酢酸エチル、2-プロパノール、アセトニトリルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。ゲフィチニブの溶解度はpHに依存する。低pH域ではやや溶けにくく、pH4〜6の間で溶解度は大きく低下し、pH6以上においてはほとんど溶けない。製剤(イレッサ錠250)の各pHにおける溶出率は上記のゲフィチニブの溶解度に関する知見と一致しており、pH5.0以下では15分以内に85%以上の溶出がみられたが、pHが増加するにつれて溶出率が次第に低下した。

表 イレッサ錠250の溶出率(%)


★リンクテーブル★
リンク元間質性肺炎

間質性肺炎」

  [★]

interstitial pneumonitis, interstitial lung disease, pneumonitis, interstitial pneumonia
びまん性間質性肺炎 diffuse interstitial pneumoniaびまん性線維性肺胞炎 diffuse fibrosisalveolitis、肺臓炎 pneumonitis
肺炎間質性肺疾患

間質性肺炎と実質性肺炎

  • 実質性肺炎・・・いわゆる肺炎。実質(肺胞上皮細胞および肺胞腔)の炎症。区域性の分布
  • 間質性肺炎・・・実質の間を埋める間質が炎症の場。胞隔炎。びまん性の分布

定義

  • 間質(肺胞壁や細気管支、細動静脈周囲など)を病変の主座とする炎症性疾患に対する病理組織学的総称。大葉性・小葉性肺炎(肺胞、肺胞道などの気腔内への滲出性病変)に対比して用いられる。

検査

  • 拘束性換気障害(%VC、%肺活量が80%以下)としてとらえられる。

病因による分類

  • 特発性間質性肺炎
  • 続発性間質性肺炎
間質性肺炎を来す疾患として、塵肺(無機塵・有機塵、エアロゾル?)、膠原病(PSS, SLE, RAなど)、感染症(ウイルス感染、細菌感染)、薬物誘起性肺炎、放射線肺炎など
  • 膠原病に続発






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