イソニアジド
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| IUPAC命名法による物質名 |
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pyridine-4-carbohydrazide
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| 臨床データ |
| 胎児危険度分類 |
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| 法的規制 |
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| 投与方法 |
経口、筋注、静注 |
| 薬物動態データ |
| 血漿タンパク結合 |
きわめて低い (0-10%) |
| 代謝 |
肝; CYP450: 2C19, 3A4インヒビター |
| 半減期 |
0.5-1.6時間 (fast acetylators), 2-5時間 (slow acetylators) |
| 排泄 |
尿（主経路）、便 |
| 識別 |
| CAS番号 |
54-85-3 |
| ATCコード |
J04AC01 |
| PubChem |
CID: 3767 |
| DrugBank |
APRD01055 |
| ChemSpider |
3635 |
| KEGG |
D00346 |
| 化学的データ |
| 化学式 |
C6H7N3O |
| 分子量 |
137.139 g/mol |
イソニアジド（英語：isoniazid、イソニコチン酸ヒドラジド、INHなどとも称される）は結核の予防や治療の第一選択薬である有機化合物である。モノアミンオキシダーゼ阻害剤として1912年に初めて発見されて以来、はじめは抗うつ薬として使用されたが、副作用のために利用されなくなった。1951年になって、イソニアジドが結核に対して効果を持つことが明らかになった。イソニアジドに対して結核菌は耐性を急速に獲得するので、単独で治療に用いられることはない。
イソニアジドが最初に合成されたのは20世紀の初頭であるが、[1]その抗結核作用が初めて報告されたのは1950年代初頭のことで、3社の製薬会社がその特許を取ろうとして不成功に終わった[2] （最も熱心だったロシュ社は1952年に独自にイソニアジドを開発しリミフォン (Rimifon)として販売した）。イソニアジドの導入により、はじめて結核は無理なく治療できるものとみなされるようになった。
イソニアジドは、錠剤、シロップ、および注射剤（筋注および静注）のかたちで投薬することができる。イソニアジドは世界中で入手が可能で、安価であり、発展途上国でも一般に用いることができる。
目次
- 1 合成の過程
- 2 作用機序
- 3 代謝
- 4 投与
- 5 副作用
- 6 イソニアジドの別称と略語
- 7 関連項目
- 8 脚注
- 9 出典
合成の過程
イソニアジドは、4-メチルピリジンを酸化してできるイソニコチン酸を、エステル化したのちヒドラジンと反応させて合成する。 [3]また、4-シアノピリジンを塩基加水分解してアミドを生成させ、それからアミノ基部分をヒドラジンで置換することによって合成しても得られる（下図）。
作用機序
イソニアジドはプロドラッグであり、細菌のカタラーゼによって活性化される必要がある。[4] イソニアジドは、イソニコチン酸アシルとNADHとをカップリングするカタラーゼの一種、KatGによって活性化され、イソニコチン酸アシル-NADH複合体を形成する。この複合体は、InhAの名称で知られるケトエノイルレダクターゼと強固に結びつくことで、天然のエノイル-AcpM基質を阻害し、脂肪酸合成酵素のはたらきも阻害する。この過程によって、マイコバクテリウム属の細胞壁に必要なミコール酸の生合成が阻害される。 イソニアジドに対するKatGのはたらきにより、一連の活性酸素種が生成する。そのひとつである一酸化窒素は、[5]他の抗菌薬プロドラッグであるPA824の作用にも重要な役割を果たしていることが報告されている。[6]
イソニアジドは、活発に分裂しているマイコバクテリウム属に対しては殺菌的に作用するが、分裂が遅いと静菌的に作用する。 イソニアジドはP450システムを阻害する。
代謝
イソニアジドは、血清内、脳脊髄液内、乾酪病変内で治療濃度に達する。イソニアジドは肝臓でアセチル化を経て代謝される。アセチル化にかかわる酵素には2つの形質があるため、患者によっては他の患者よりも薬を速く代謝することがある。したがって、半減期は二峰性の確率分布をとることになり、米国人の場合だと1時間と3時間のところにピークが生じる。代謝物は尿に排出される。腎不全の場合でも、投薬量はふつう調整する必要はない。
投与
イソニアジドの、成人に対する一般的な投与量は、1日あたり5mg/kgである（最大1日投与量は300mg）。処方が間歇的である場合（週に2回ないし3回）は、投与量は15mg/kg（最大1日投与量は900mg）である。薬剤のクリアランス（上記のアセチル化による）が遅い患者には、毒性の発現を抑えるために投与量を減らす必要があることがある。児童に対して望ましいとされる投与量は、1日あたり8-12mg/kgである。[7]
副作用
有害作用には、蕁麻疹、肝機能検査値の異常、肝炎、鉄芽球性貧血、末梢神経障害、弱い中枢神経系作用、薬剤相互作用によるフェニトインやジスルフィラムの体内濃度の上昇、緩和しにくいてんかん発作（てんかん重積発作）が含まれる。
末梢神経障害と中枢神経系作用はイソニアジドの使用と関連付けられており、ピリドキシン（ビタミンB6）の枯渇によるものであるが、投与量が5mg/kgの場合にはあまり生じない。神経障害が珍しくないような状態（糖尿病、尿毒症、アルコール中毒、栄養障害、HIVに感染しているなど）にある人たちや、妊娠している女性、痙攣発作を起こすことのある人は、1日あたり10-50mgのピリドキシンをイソニアジドと共に投与されることがある。
肝毒性は、吐き気、嘔吐、腹痛、食欲など、患者の状況をつぶさに記録することで避けることが可能である。イソニアジドは肝臓で、おもにアセチル化と脱ヒドラジン化によって代謝され不活化される。N-アセチルヒドラジンの代謝物は、イソニアジドによる治療を受けている患者にみられる肝毒性症状と関係していると考えられている。アセチル化の速さは遺伝的に決定付けられる。ネグロイドとコーカソイドではおよそ50%が代謝の遅い体質 (slow inactivator, slow acetylator)であり、モンゴロイドとイヌイットでは大半が代謝の速い体質 (rapid inactivator, fast acetylator)である。[脚注 1]代謝が速い人々では、薬の半減期は1-2時間であるが、代謝の遅い人々では2-5時間を要する。
排出は、大雑把に言って腎機能とは関係が見られないが、肝臓病によって半減期が延長することがありうる。アセチル化の割合がイソニアジドの効果を有意に変化させるという報告はまだ成されていない。しかし、薬のアセチル化が遅い場合、長期的に薬を投与されることで血中濃度がより高くなることが考えられ、毒性発現の危険性も増すことになる。イソニアジドとその代謝物は、24時間以内に全排出量の75-95%が尿中に排出される。少量は唾液、喀痰、糞便にも排出される。イソニアジドは血液透析や腹膜透析で除去される。[8]
頭痛、集中力の低下、記憶力の低下、うつ症状はいずれもイソニアジドの服用と関連があるとされている。これらの副作用の頻度は不明であり、イソニアジドとこれらの症状との関係もはっきりとは確認されていない。むしろ、患者も医療関係者もすべて、自殺念慮や自殺行為のような重大な副作用が起きうることを頭に入れておくべきである。 [9][10][11]
イソニアジドとリファンピシンとを併用する治療で、ホルモン療法による出産調整の効果が減弱することがある。
イソニアジドの別称と略語
- イソニコチルヒドラジン
- イソニコチン酸ヒドラジド
- アイナ (INH, INAH)
- H（「ヒドラジド」を意味すると同時に、世界保健機構における公的略号でもある）
関連項目
- 結核
- 結核菌
- リファンピシン
- ストレプトマイシン
- ピラジナミド
- エタンブトール
- 薬剤誘発性ループス
- パラアミノサリチル酸
- エチオナミド
脚注
- ^ 日本人の場合、およそ9割が薬を速く代謝するrapid inactivatorsであり、薬の代謝が遅いslow inactivatorは10%以下であるとされる。[1]
出典
- ^ Meyer H, Mally J. “On hydrazine derivatives and pyridine carbonic acids” (German). Monatshefte Chemie verwandte Teile anderer Wissenschaften 23: 393–414.
- ^ Hans L Riede (2009). “Fourth-generation fluoroquinolones in tuberculosis”. Lancet 373 (9670): 1148–1149. doi:10.1016/S0140-6736(09)60559-6.
- ^ Shinkichi Shimizu, Nanao Watanabe, Toshiaki Kataoka, Takayuki Shoji, Nobuyuki Abe, Sinji Morishita, Hisao Ichimura (2007). “Pyridine and Pyridine Derivatives”. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. New York: John Wiley & Sons.
- ^ Timmins GS, Deretic V (2006). “Mechanisms of action of isoniazid”. Mol. Microbiol. 62 (5): 1220–7. doi:10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x. PMID 17074073. http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x.
- ^ http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=15273113
- ^ http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/322/5906/1392
- ^ McIlleron H, Willemse M, Werely CJ, et al. (2009). “Isoniazid plasma concentrations in a cohort of South African children with tuberculosis: Implications for international pediatric dosing guidelines”. Clin Infect Dis 48 (11): 1547–1553. doi:10.1086/598192.
- ^ http://www.rxmed.com/b.main/b2.pharmaceutical/b2.1.monographs/CPS-%20Monographs/CPS-%20(General%20Monographs-%20I)/ISONIAZID.html
- ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9762376
- ^ http://journals.lww.com/pec-online/Fulltext/2002/02000/Suicidal_psychosis_secondary_to_isoniazid.8.aspx
- ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8439690
