clozapine, olanzapine, risperidone　→ it's not atypical for old closets antipsychotics to RISPER.
定型抗精神病薬に比べて以下の(1),(4)の抑制が弱くパーキンソン症候群や高プロラクチン血症を発現しにくい。非定型抗精神病薬が有する5-HT2受容体拮抗作用(正確には5-HT_2A)によるものといわれている。

中枢神経におけるドパミン作動性ニューロンの投射：(1)黒質線条体系(黒質→線条体)、(2)中脳辺縁系(中脳被蓋野→大脳辺縁系)、(3)中脳皮質系(中脳被蓋野→前頭葉)、(4)隆起漏斗系(視床下部→正中隆起)

非定型抗精神病薬

クロザピン clozapine

SDA:Serotonin Dopamine Antipsychotics

MTA:Multiacting Receptor Targeted Antipsychotics

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/08/09 23:44:57」(JST)

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非定型抗精神病薬の代表「リスペリドン」

非定型抗精神病薬（ひていけいこうせいしんびょうやく、英:Atypical antipsychotic）は、定型抗精神病薬に対して使われる言葉である。第二世代抗精神病薬ともいう。

定型抗精神病薬はその薬理学的メカニズムにより錐体外路症状、高プロラクチン血症などの副作用が出やすい傾向にあった。それに対して非定型抗精神病薬はそのような副作用が少ないとしてマーケティングされている。

しかしながら、大規模な試験はそのような傾向を見出していない^[1]^[2]。有効性も同等である^[3]。

非定型抗精神病薬は高齢の認知症患者の死亡リスクの増加に結びついていることが示されており、小児や高齢者への使用を促進する違法なマーケティングにより、クエチアピン（セロクエル）、リスペリドン（リスパダール）、アリピプラゾール（エビリファイ）、オランザピン（ジプレキサ）、ジプラシドン（ジオドン）の販売会社に対して記録的な罰金が科されている^[4]。

薬理機序

基本的な薬理学的メカニズムはドーパミン2受容体とセロトニン2A受容体の遮断にあるとされている。

クエチアピン（Quetiapine）セロクエル25mg錠

ドーパミン2受容体の遮断は中脳辺縁系に作用し特に統合失調症の陽性症状に対して効果を示すが、中脳黒質経路、漏斗下垂体経路、前頭前野経路に働くことによりそれぞれ錐体外路症状、高プロラクチン血症、陰性症状などの副作用、有害事象が出現するとされている。セロトニン2A受容体の遮断は中脳辺縁系以外のドーパミンの遊離を促進するため非定型抗精神病薬ではこれらの有害事象が出にくいと考えられている。セロトニンとドーパミンの遮断が非定型抗精神病薬の主たる薬理作用であるためSDA（セロトニン・ドーパミンアンタゴニスト）またはDSA（ドーパミンセロトニンアンタゴニスト）と呼ばれることもある。

種類

クロザピンが非定型抗精神病薬とされてからの、それ以前の定型抗精神病薬と、それ以降の本記事で解説するところの非定型抗精神病薬が存在する^[5]。ここを境に、第1世代と第2世代、あるいは、従来型と新規ともされる^[5]。このほかにマーケティングなどに際して、第3世代など独自の世代を謳っている場合がある。しかし、一般にこの2項にて比較がなされる。

現在日本で使用できる非定型抗精神病薬にはリスペリドン、クエチアピン、ペロスピロン、オランザピン、アリピプラゾール、ブロナンセリン、クロザピン、パリペリドンの8種類がある。SDAという意味でゾテピンをここに分類する考え方もある。

医療用途

「抗精神病薬#有効性」も参照

統合失調症

統合失調症に対する第一選択の精神科治療は非定型抗精神病薬であり^[6]、約8～15日で精神病の陽性症状を減少させることができる。しかし、抗精神病薬は陰性症状と認知機能障害を有意に改善させていない^[7]^[8]。

どの抗精神病薬を使用するかの選択は、利益、危険性、費用に基づく^[9]。種類では、定型かあるいは、非定型の抗精神病薬が優れているかで議論がある^[10]。定型薬を少量から適度な用量で用いた場合、共に脱落と症状軽減の比率が同等である^[11]。人々の40～50%に良好な反応があり、30～40%が部分的に反応し、また治療抵抗（6週間後に2、3の異なる抗精神病薬で症状に対する満足な反応が不足している）は20%である^[7]。クロザピンは他の薬での反応が乏しい人に対して有効な治療であるが、1～4%に無顆粒球症（白血球の低下）の重篤な副作用の可能性がある^[9]^[12]^[13]。

有効性

「抗精神病薬#定型対非定型」も参照

第二世代の抗精神病薬が第一世代の抗精神病薬より有効であるかについて多数の議論がある^[14]。それらは「第二世代抗精神病薬」という用語のための正当性がなく、現在この部類を占める薬は、互いに機序、作用、副作用の特性は一致しないことを示した：

…第二世代の薬には、典型的な、あるいは第一世代の抗精神病薬から仕切るための、特有な型にはまらない特徴というものはない。分類としてのそれらは第一世代の抗精神病薬よりも、大きな有効性ではなく、特異的な症状を改善せず、異なる副作用の特性が明らかではなく、また費用対効果が低い。非定型についての偽りの発明は今や作りごとのみであったと見なすことができ、マーケティングの目的のために医薬品産業によって巧みに踊らされ、そしてやっと今になって暴露された。

—Lancet, January 3, 2009^[15]

有害事象

2004年に、イギリスの医薬品安全委員会（CSM, Committee for the Safety of Medicines）は、脳卒中の危険性の増加を理由に、オランザピンとリスペンドンを認知症の高齢患者に投与すべきではないと警告を発した。時に、非定型抗精神病薬は睡眠パターンの異常な変化、極度の疲労と脱力を引き起こす。

2005年にアメリカ食品医薬品局（FDA）は、非定型抗精神病薬が、高齢の認知症患者の死亡率を1.6～1.7倍に高めているため警告を行った^[16]。

米国の31州では、不適切処方を防ぐため、児童に対して非定型抗精神病薬を処方する際には事前承認を得なければらなない政策が取られている^[17]。

訴訟

アメリカで2007年、ブリストル・マイヤーズスクイブに、エビリファイを未成年者と高齢の認知症患者に対して、適用外用途の違法なマーケティングをしたことによって約5億ドルの罰金が課された^[18]。2009年、イーライリリーによる、ジプレキサの子供と高齢認知症患者に対する適応外用途のマーケティングなどによって、約14億ドルを支払った^[19]。2010年、アストラゼネカは、非定型抗精神病薬セロクエル（クエチアピン）を高齢者や、死亡リスクを高める小児に適応外用途の違法なマーケティングを行い5.2億ドルの罰金が科された^[4]^[20]。2012年、ジョンソン・エンド・ジョンソンの、認知症患者へのリスパダールの適応外用途の違法マーケティングなどによって、20億ドル前後の罰金が課されると推定される^[4]。

脚注

^ Peluso, M. J.; Lewis, S. W.; Barnes, T. R. E.; Jones, P. B. (May 2012). "Extrapyramidal motor side-effects of first- and second-generation antipsychotic drugs". The British Journal of Psychiatry 200 (5): 387–392. doi:10.1192/bjp.bp.111.101485. PMID 22442101. Cite uses deprecated parameters (help)
^ Miller DD, Caroff SN, Davis SM, et al. (October 2008). "Extrapyramidal side-effects of antipsychotics in a randomised trial". Br J Psychiatry 193 (4): 279–88. doi:10.1192/bjp.bp.108.050088. PMC 2801816. PMID 18827289. Cite uses deprecated parameters (help)
^ Insel TR (April 2009). "Disruptive insights in psychiatry: transforming a clinical discipline". J. Clin. Invest. 119 (4): 700–5. doi:10.1172/JCI38832. PMC 2662575. PMID 19339761. Retrieved 2013-01-07. Cite uses deprecated parameters (help)
^ ^a ^b ^c Maia Szalavitz Sept (2012年9月17日). “Top 10 Drug Company Settlements”. TIME.com 2013年2月23日閲覧。
^ ^a ^b 精神医学講座担当者会議、佐藤光源、丹羽真一、井上新平『統合失調症治療ガイドライン』医学書院、2008年、2版、60頁。ISBN 978-4-260-00646-0。
^ National Collaborating Centre for Mental Health (2009年3月25日). “Schizophrenia: Full national clinical guideline on core interventions in primary and secondary care (PDF)”. 2009年11月25日閲覧。
^ ^a ^b Smith T, Weston C, Lieberman J (August 2010). "Schizophrenia (maintenance treatment)". Am Fam Physician 82 (4): 338–9. PMID 20704164. Cite uses deprecated parameters (help)
^ Tandon R, Keshavan MS, Nasrallah HA (March 2008). "Schizophrenia, "Just the Facts": what we know in 2008 part 1: overview" (PDF). Schizophrenia Research 100 (1–3): 4–19. doi:10.1016/j.schres.2008.01.022. PMID 18291627. Cite uses deprecated parameters (help)
^ ^a ^b van Os J, Kapur S (August 2009). "Schizophrenia". Lancet 374 (9690): 635–45. doi:10.1016/S0140-6736(09)60995-8. PMID 19700006. Cite uses deprecated parameters (help)
^ Kane JM, Correll CU (2010). "Pharmacologic treatment of schizophrenia". Dialogues Clin Neurosci 12 (3): 345–57. PMID 20954430.
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^ Peter Tyrer and Tim Kendall (2009年1月3日). “The spurious advance of antipsychotic drug therapy”. Lancet. pp. 4-5. doi:10.1016/S0140-6736(08)61765-1. 2013年1月7日閲覧。
^ “Public Health Advisory: Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances”. FDA (2005年4月11日). 2013年3月20日閲覧。
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^ “#07-782: 09-28-07 Bristol-Myers Squibb to Pay More Than $515 Million to Resolve Allegations of Illegal Drug Marketing and Pricing”. Justice.gov (2007年9月28日). 2012年11月30日閲覧。
^ “Pharmaceutical Company Eli Lilly to Pay Record $1.415 Billion for Off-Label Drug Marketing (pdf)”. Justice.gov (2009年1月15日). 2013年1月7日閲覧。
^ “Pharmaceutical Giant AstraZeneca to Pay $520 Million for Off-label Drug Marketing”. Justice.gov (2010年4月27日). 2012年11月30日閲覧。

UpToDate Contents

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1. 第二世代抗精神病薬：薬理学、用法および副作用 second generation antipsychotic medications pharmacology administration and side effects
2. 第二世代（非定型）抗精神病薬中毒 second generation atypical antipsychotic medication poisoning
3. Pediatric bipolar disorder: Overview of choosing treatment
4. Pediatric mania and second-generation antipsychotics: Efficacy, administration, and side effects
5. 緩和ケアの最新情報 whats new in palliative care

Japanese Journal

10.非定型抗精神病薬の著効した摂食障害(一般演題,第67回日本心身医学会東北地方会プログラム・抄録集)

丸山史,向井長弘,清水徹男
心身医学 51(8), 756-757, 2011-08-01
NAID 110008686811

認知症の診断と治療の実際

玉岡晃
日本内科学会雑誌 100(3), 723-729, 2011-03-10
NAID 10029096384

精神症状を伴ったChurg-Strauss症候群の1症例 (特集症状性を含む器質性精神障害の症例)

田丸麻衣,福間亮介,中土井芳弘 [他]
臨床精神医学 40(10), 1329-1334, 2011-10
NAID 40019022608

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★リンクテーブル★

国試過去問	「105G063」「111D054」「104D059」「102A006」
リンク元	「オランザピン」「ブロナンセリン」「クロザピン」「リスペリドン」「アリピプラゾール」
関連記事	「薬」「抗精神病」「非定型」「定型」「精神病」

「105G063」

　　[★]

次の文を読み、62-64の同いに答えよ。
15歳の女子。いらいらして暴力を振るうことを心配した母親に伴われて来院。
現病歴　　　中学2年になり、友人関係でトラブルが起こったころから食欲がなくなり、学校を休みがちになった。自分の部屋でいやな友人の顔が浮かぶと、そのときしていた行為を最初からやり直すようになった。不潔になったことを気にして頻回に手を洗うようになった。その後も学校では普通の生括を送っていたが、家では自分だけでなく母親に同じ言葉や行動を繰り返させ、母親が正確にやり直せないとパニックを起こしたり、暴力を振るったりするようになった。
生育歴　　　3歳時に両親が離婚し、母親と弟との3人暮らし。小学校では成績も優秀で友人も多く、何事にも積極的な性格であった。中学で進学校に入学し、学業とスポーツに打ち込んでいた。
現症　　　意識は清明。身長156cm、体重49kg。体温36.2℃。呼吸数16/分。脈拍72/分、整。血圧98/60mmHg。皮膚は冷たく乾燥している。手が荒れている。
検査所見　　尿、血液検査所見に異常を認めない。

薬物治療として第一選択になるのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［105G062］←［国試_105］→［105G064］

「111D054」

　　[★]

22歳の男性。恐怖感を主訴に来院した。中学3年生の11月、高校受験でストレスを感じていた。そのころ友人と一緒に食事をした際、喉が詰まったような感じで飲み込みにくくなった。その後も友人との食事の際、同じような状態が続き、外食をすると全く食事が喉を通らなくなった。さらに見られているような気がして手が震えるようになった。家では普通に食事ができる。このため、大学入学後は友人と遊ぶことがほとんどない。今回就職を控え、仕事に支障が出るのではないかと考え受診した。診察時、質問に対して的確に回答し、陰うつなところはみられない。｢自分でも気にすることはないと分かっているのに、何でこんなに緊張して食事ができないのか分からない｣と述べる。神経学的所見を含めて身体所見に異常を認めない。
治療薬として適切なのはどれか。2つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［111D053］←［国試_111］→［111D055］

「104D059」

　　[★]

58歳の男性。言動を心配した妻に伴われて来院した。50歳時に手指振戦が出現しParkinson病と診断されてL-dopaによる治療が開始された。56歳時には、身体の硬さが気になってL-dopaの増量を医師に懇願し、どんどん増量された。1年前ころから、「自分が心で考えていることをテレビに出ている人が察知している」と思いはじめ、被害的な内容の幻聴が聞こえ出した。会社は休みがちとなって自ら退職したが、気分は高揚してパソコンにかじりつき、昼夜逆転の生活になった。インターネットに没頭して高額の物を購入する。性的欲求が亢進して妻に迫るようになり、拒まれると怒り出す。
対応として適切なのはどれか。

a　抗不安薬を投与する。
b　抗てんかん薬を投与する。
c　抗コリン薬を大量投与する。
d　非定型抗精神病薬を投与する。
e　L-dopaの投与を直ちに全量中止する。

[正答]

※国試ナビ4※　［104D058］←［国試_104］→［104D060］

「102A006」

　　[★]

強迫性障害について正しいのはどれか。

a. させられ体験/作為体験が併存する。
b. 強迫観念の内容は了解不能である。
c. 生活機能が障害されることは少ない。
d. 第一選択薬は非定型抗精神病薬である。
e. 患者は強迫行為を不合理であると認識している。

[正答]

※国試ナビ4※　［102A005］←［国試_102］→［102A007］

「オランザピン」

　　[★]

英: olanzapine
商: ジプレキサ Zyprexa
関: 抗精神病薬、非定型抗精神病薬。精神神経用剤

向精神薬

抗精神病薬

非定型抗精神病薬あるいは MARTA

SDA:Serotonin Dopamine Antipsychotics あるいはドパミンD2受容体阻害薬、セロトニン5-HT2A受容体阻害薬＋その他の受容体阻害薬

特徴

多元受容体標的化抗精神病薬

5HT2受容体、D2受容体の遮断作用。そのほか多くの受容体に作用。

催眠作用が強い。
錐体外路症状を生じにくい。
統合失調症に対して広範な薬理作用を示す。
抗うつ作用もある
体重増加、血糖上昇が問題
口腔内で崩壊するため、拒薬経口の患者に有効(ジプレキサ)

構造

非定型抗精神病薬
チエノベンゾジアゼピン骨格

作用機序

薬理作用

動態

適応

統合失調症

schizophrenia, OCD, anxiety disorder, depression, mania, Tourette syndrome (first aid step1 2006 p.370)

適応外

双極性障害、治療抵抗性うつ病

注意

禁忌

1)昏睡状態(悪化)
2)バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制薬の強い影響下(中枢神経抑制作用が増強)
3)本剤の成分に過敏症の既往歴
4)エピネフリンを投与中
5)糖尿病、糖尿病の既往歴

副作用

相互作用

「ブロナンセリン」

　　[★]

英: blonanserin
商: ロナセン
関: 精神神経用剤、非定型抗精神病薬

製品の治療学的・製剤学的特性

(1)ドパミンD2受容体(サブファミリーD2、D3)及びセロトニン5-HT2A受容体に選択的な結合活性を示し、拮抗的に作用する。
(2)統合失調症における幻覚・妄想などの陽性症状、情動的引きこもり・情動の平板化などの陰性症状に対して改善効果を示す。
(3)リスペリドン及びハロペリドールを対照薬とした二重盲検比較試験を実施し、リスペリドンとの比較試験では陽性・陰性症状評価尺度(PANSS)の合計スコア変化量、ハロペリドールとの比較試験では最終全般改善度の改善率を有効性主要評価項目として本剤の対照薬に対する非劣性が示された。
(4)国内臨床試験における最終全般改善度の改善率(中等度改善以上)は、二重盲検比較試験で55.4％(153/276例)、長期投与試験で52.4％(227/433例)であった。
(5)重大な副作用として、悪性症候群(Syndromemalin)、遅発性ジスキネジア、麻痺性イレウス、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、横紋筋融解症、無顆粒球症、白血球減少、肺塞栓症、深部静脈血栓症、肝機能障害が報告されている。