第X因子

英

factor X

関

血液凝固第X因子、凝固第X因子

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1. the 24th letter of the Roman alphabet (同)x, ex

PrepTutorEJDIC

1. Christ / Christian
2. x-axis

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Coagulation factor X
PDB rendering based on 1c5m.
PDBに登録されている構造 PDB Ortholog search: PDBe, RCSB, PDBj PDBのIDコード一覧 1C5M, 1EZQ, 1F0R, 1F0S, 1FAX, 1FJS, 1FXY, 1G2L, 1G2M, 1HCG, 1IOE, 1IQE, 1IQF, 1IQG, 1IQH, 1IQI, 1IQJ, 1IQK, 1IQL, 1IQM, 1IQN, 1KSN, 1LPG, 1LPK, 1LPZ, 1LQD, 1MQ5, 1MQ6, 1MSX, 1NFU, 1NFW, 1NFX, 1NFY, 1NL8, 1P0S, 1V3X, 1WU1, 1XKA, 1XKB, 1Z6E, 2BMG, 2BOH, 2BOK, 2BQ6, 2BQ7, 2BQW, 2CJI, 2D1J, 2EI6, 2EI7, 2EI8, 2FZZ, 2G00, 2GD4, 2H9E, 2J2U, 2J34, 2J38, 2J4I, 2J94, 2J95, 2JKH, 2P16, 2P3F, 2P3T, 2P3U, 2P93, 2P94, 2P95, 2PHB, 2PR3, 2Q1J, 2RA0, 2UWL, 2UWO, 2UWP, 2VH0, 2VH6, 2VVC, 2VVU, 2VVV, 2VWL, 2VWM, 2VWN, 2VWO, 2W26, 2W3I, 2W3K, 2WYG, 2WYJ, 2XBV, 2XBW, 2XBX, 2XBY, 2XC0, 2XC4, 2XC5, 2Y5F, 2Y5G, 2Y5H, 2Y7X, 2Y7Z, 2Y80, 2Y81, 2Y82, 3CEN, 3CS7, 3ENS, 3FFG, 3HPT, 3IIT, 3K9X, 3KL6, 3KQB, 3KQC, 3KQD, 3KQE, 3LIW, 3M36, 3M37, 3Q3K, 3SW2, 3TK5, 3TK6, 4A7I, 4BTI, 4BTT, 4BTU
識別記号
記号	F10; FX; FXA
その他ID	OMIM: 613872 MGI: 103107 HomoloGene: 30976 ChEMBL: 244 GeneCards: F10 Gene
EC番号	3.4.21.6
遺伝子オントロジー 分子機能 • serine-type endopeptidase activity • calcium ion binding • protein binding • phospholipid binding 細胞の構成要素 • extracellular region • endoplasmic reticulum lumen • Golgi lumen • plasma membrane • intrinsic component of external side of plasma membrane 生物学的プロセス • proteolysis • blood coagulation • blood coagulation, intrinsic pathway • blood coagulation, extrinsic pathway • peptidyl-glutamic acid carboxylation • positive regulation of cell migration • post-translational protein modification • cellular protein metabolic process • positive regulation of protein kinase B signaling 出典: Amigo / EGO
RNA発現パターン
その他参照発現データ
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	2159	14058
Ensembl	ENSG00000126218	ENSMUSG00000031444
UniProt	P00742	O88947
RefSeq (mRNA)	NM_000504	NM_001242368
RefSeq (protein)	NP_000495	NP_001229297
Location (UCSC)	Chr 13: 113.12 - 113.15 Mb	Chr 8: 13.04 - 13.06 Mb
PubMed search	[1]	[2]

第X因子(だいじゅういんし、英: factor X)は血液凝固カスケードの酵素(EC 3.4.21.6) である。セリンプロテアーゼのひとつであり、PA clan (英語)に含まれる。Stuart–Prower因子と呼ばれることもある。

生理学

第X因子は肝臓でビタミンK依存的に合成される。

第X因子は、いずれもセリンプロテアーゼである内因系テンナーゼ(intrinsic Xase)または外因系テンナーゼ(extrinsic Xase)によって活性化されて第Xa因子となる。内因系テンナーゼとは、第IX因子と、その補因子である第VIII因子などが複合体を形成したものである。一方、外因系テンナーゼとは第VII因子と、その補因子である組織因子が複合体を形成したものである。したがって、第X因子は外因系と内因系の共通経路の開始点である。

第X因子はプロトロンビンを二箇所で切断する。一箇所はArg-Thrの結合であり、もう一箇所はArg-Ileの結合である。これにより、プロトロンビンは活性型のトロンビンとなる。この過程は、第Xa因子が補因子である第Va因子と共にプロトロンビナーゼ複合体を形成することで速やかに進行する。

第Xa因子は、セリンプロテアーゼインヒビター(英語)であるプロテインZ依存性プロテアーゼインヒビター(英語)(ZPI)によって不活化される。ZPIの第Xa因子に対する親和性は、プロテインZ(英語)存在下で1000倍以上になるが、第XI因子の不活化についてはプロテインZに非依存的である。プロテインZ欠損症においては第Xa因子の活性が亢進し、血栓形成傾向になる。

第X因子の半減期は40-45時間である。

第Xa因子の構造

ヒト第Xa因子の結晶構造が最初に報告されたのは1993年である。今日では、第Xa因子と様々な阻害因子の複合体について191通りの結晶構造がタンパク質データバンクに蓄積されている。

第Xa因子の活性部位は4つのサブポケットから成り、S1, S2, S3, S4と呼ばれている。S1サブポケットは基質の選択性や基質との結合を担う部位である。S2サブポケットは小さく浅い部分であり、形態はよくわかっていないが、S4と一体化するらしい。S3サブポケットはS1の辺縁にあり、溶媒に対して露出している。S4サブポケットには3つのリガンド結合部位があり、"hydrophobic box", "cationic hole" および the water site である。

多くの第Xa因子阻害因子はL字型の構造をしている。一方の部位がS1のAsp189, Ser195, Tyr228の陰性アミノ酸残基の部位を占め、他方がS4のTyr99, Phe174, Trp215の芳香族アミノ酸残基の部分を占める。そして典型的には、両者を強固なリンカーが橋渡ししている。

遺伝子

ヒト第X因子の遺伝子は、13番染色体(13q34)にコードされている。

疾患との関係

先天性第X因子欠損症は稀であり、50万出生に1人である。典型的な症状は鼻出血、関節内出血、あるいは消化管出血である。先天性第X因子欠損症の他に、様々な疾患に合併して血漿第X因子活性の低下を来たすことがある。たとえばアミロイドーシスでは第X因子がアミロイド繊維に吸着されて減少することがある。

ビタミンK欠乏症やワルファリン等の作用では、生理的活性を持たない第X因子が産生される。ワルファリンによる抗凝固療法は、これを利用して塞栓症を予防するものである。2007年後半の時点で、新規に開発されている5つの抗凝固薬のうち4つが第X因子を標的としている。

近年、第Xa因子を阻害することによる抗凝固療法の研究が進められている。

治療との関係

第X因子は新鮮凍結血漿の成分でもあり、またプロトロンビナーゼ複合体の構成要素でもある。第X因子製剤としてはCSL Behringによる'Factor X P Behring'が市販されている。

また、Bio Products Laboratoryは高純度の第X因子製剤を製造し、2013年10月にアメリカ食品医薬品局の認可を受けた。http://www.bpl.co.uk/about-bpl/news/q/date/2013/11/04/bpl-announces-strong-progress-on-the-world-s-first-licensed-factor-x-product/

生化学における利用

第Xa因子は、生化学分野においてプロテアーゼとして用いられることもある。切断部位はIle-Glu-Gly-ArgまたはIle-Asp-Gly-Argという配列のアルギニンの後である。これは、特にタンパク質をタグ付けして合成し、後からタグを切断する場合などに用いられる。

第Xa因子

Blood coagulation pathways in vivo showing the central role played by thrombin

血液凝固系について1960年代に提案されたモデルでは、二つの経路が存在すると仮定されていた。一つは組織因子が関係する外因系経路であり、もう一つは内因系経路である。両者は共通の経路に合流して第Xa因子/第Va因子複合体を形成し、カルシウム存在下でリン脂質表面に結合する。そしてプロトロンビンからトロンビンを生成すると考えられたのである。

近年では、細胞を考慮することで、より適切に血液凝固の仮定を説明するモデルが提案されている。このモデルでは、凝固は3つの段階から成る。第一段階では、組織因子を発現している細胞において凝固が開始される。第二段階では、その細胞によって生成されたトロンビンによって前凝固シグナルが増幅される。そして第三段階ではトロンビン生成が血小板表面に伝播する。第Xa因子は、この三つの段階全てにおいて重要な役割を担っている。

第一段階では、まず第VII因子が細胞表面の膜貫通タンパク質である組織因子に結合し第VIIa因子となる。その結果として生じる第VIIa因子/組織因子複合体は第X因子および第IX因子を活性化する。これにより生じた第Xa因子は第V因子と結合してプロトロンビナーぜを形成し、細胞表面で少量のトロンビンを生成する。

第二段階では、トロンビンの増幅が行われる。十分量のトロンビンが生成されると、血小板および血小板関連補因子が活性化する。

第三段階では、最終的なトロンビンの生成が行われる。第XI因子は、活性化した血小板の表面において第IX因子を活性化する。そして第IXa因子は第VIII因子と共にテンナーゼ複合体(tenase complex)を形成する。テンナーゼ複合体は第X因子を活性化するため、正のフィードバックとなり「トロンビンバースト」を来たすのである。一分子の第Xa因子は1000分子ものトロンビンを生成できる。このトロンビンバーストは、フィブリンが重合して血栓を形成する上で重要である。

今日行われている多くの坑凝固療法の機序は、第X因子の合成または活性化を阻害する、というものである。ワルファリンはクマリンの誘導体であり、経口坑凝固薬として日本やアメリカ合衆国などで広く用いられている。ヨーロッパの一部の国では、他のクマリン誘導体であるphenprocoumon(英語)やacenocoumarol(英語))が用いられている。これらの薬剤は、ビタミンK依存的な翻訳後カルボキシル化を阻害することで、生理活性のある第II因子、第VII因子、第IX因子、第X因子の合成を妨げる。

ヘパリンや低分子量ヘパリンは、アンチトロンビンに結合して第IIa, Xa, XIa, XIIa因子を不活化する。ヘパリン-アンチトロンビン複合体の各凝固因子に対する親和性はさまざまであるが、第Xa因子に対する選択性が高いほど抗凝固能も高くなる。低分子量ヘパリンは、未分画ヘパリンに比して、第Xa因子に対する選択性が高い。また、フォンダパリヌクスは、ヘパリンのうち第Xa因子との結合およびコンフォメーション変化に必要な糖鎖からなる五糖類であり、第Xa因子を選択的に不活化する。こうしたヘパリン等による抗凝固作用は、アンチトロンビンの存在に依存していることから「間接的」な作用と表現される。

近年、より特異的に、かつ直接に第Xa因子を阻害する薬剤が開発されている。たとえばrivaroxaban, apixaban, betrixaban, LY517717, darexaban (YM150), edoxaban および 813893 である。これらの薬剤は経口的に投与できることに加えて、理論上、現在の抗凝固薬よりも優れていると考えられている。効果の発現は速やかであり、遊離型の第Xa因子とプロトロンビナーゼ複合体を形成している第Xa因子の両方に作用する。

歴史

アメリカ合衆国およびイギリスの科学者達が、それぞれ独立に、第X因子欠損症を1953年と1956年に報告した。その他の凝固因子と同様に、この因子は、当初は患者の名前をとって命名された。その患者とは Rufus Stuart (1921)および Audrey Prower (1934)である。

薬物相互作用

第X因子は組織因子経路阻害薬との相互作用が報告されている。

参考文献

外部リンク

• The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S01.216
• med/3495 - eMedicine
• Factor X deficiency

Further reading

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• Messier TL, Pittman DD, Long GL (1991). "Cloning and expression in COS-1 cells of a full-length cDNA encoding human coagulation factor X". Gene 99 (2): 291–4. doi:10.1016/0378-1119(91)90141-W. PMID 1902434. 
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• Sinha U, Wolf DL (1993). "Carbohydrate residues modulate the activation of coagulation factor X". J. Biol. Chem. 268 (5): 3048–51. PMID 8428982. 

Template:Serine endopeptidases Template:PBB Controls

UpToDate Contents

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• 1. 直接トロンビン阻害剤および直接Xa因子阻害剤による抗凝固療法 anticoagulation with direct thrombin inhibitors and direct factor xa inhibitors
• 2. 凝固検査の臨床使用 clinical use of coagulation tests
• 3. 稀な遺伝性凝固異常 rare inherited coagulation disorders
• 4. 直接作用型経口抗凝固剤を投与されている患者における出血のマネージメント management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants
• 5. 静脈血栓塞栓症の患者における理論的根拠と無期限の抗凝固の適応 rationale and indications for indefinite anticoagulation in patients with venous thromboembolism

Japanese Journal

• Factor Xa (FXa) 阻害薬の次世代経口抗凝固薬としての可能性 : 前臨床成績から見た将来展望

• 小西 典子,廣江 克彦,川村 正起
• 日本薬理学雑誌 136(2), 88-92, 2010-08-01
• … これまでワルファリンは半世紀にわたり，唯一の経口抗凝固薬として世界中で使用されてきた．近年，活性化血液凝固第X因子（factor Xa, FXa）阻害薬が，ワルファリンの欠点を克服した新たな経口抗凝固薬の候補として注目されている．FXa阻害薬の適応症としては，静脈血栓症である深部静脈血栓症や肺塞栓症，動脈血栓症である急性冠動脈疾患，そのほか心原性脳塞栓症が挙げられ，これらの疾患を想定した種々動物モ …
• NAID 10026631844

• 先天性第X因子欠乏症を伴った腹部大動脈瘤の1手術例

• 内田 紗弥香,茂原 淳,高橋 徹,内海 英貴,野島 美久,竹吉 泉
• 日本臨床外科学会雑誌 = The journal of the Japan Surgical Association 71(5), 1149-1153, 2010-05-25
• NAID 10026445181

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上昇する疾患 血液凝固亢進状態、経口避妊薬内服時、妊娠後期 減少する疾患,病態 先天性第X因子欠乏症、乳児脳内出血(ビタミンK不足の母乳による)、アミロイドーシス、第Ⅹ因子抑制物質の獲得、経口抗凝固薬(ワーファリン)、広域な ...

• タ・ナ | 抗凝固療法キーワード集 | 抗凝固療法ツール集 | 心房 ...

抗凝固療法キーワード集 監修 ： 奥山 裕司（大阪大学大学院 循環器内科／先進心血管治療学寄附講座 准教授） ... 第X因子 肝臓で合成されるビタミンK依存性の血液凝固因子の1つ。第X因子はセリンプロテアーゼ前駆体で、活性化第IX ...

• 血液・呼吸器内科のお役立ち情報：第X因子欠損症1／異常症 ...

血液・呼吸器内科のお役立ち情報 北陸から良き内科医を、そして世界に通用する血液と呼吸器の専門医を育てる ... 第X因子欠損症1／異常症：先天性凝固因子異常症（25） 第V因子欠損症4／異常症：先天性凝固因子異常症（24） より ...

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「血液凝固因子」

　　[★]

英

coagulation factor (Z), clotting factor, blood coagulation factor, blood coagulation factors

関

ビタミンK

血液凝固因子

• 第I因子
• 第II因子
• 第III因子
• 第IV因子
• 第V因子
• 第VII因子
• 第VIII因子
• 第IX因子
• 第X因子
• 第XI因子
• 第XII因子
• 第XIII因子

表

• PT.261

型	名称	同義語	分子量 (kDa)	血漿中濃度 (μg/ml)	半減期 (day)
内因系のプロ酵素	XII	Hageman因子	80	29	2
	プレカリクレイン	Fletcher因子	88	45
	XI	PTA	160	4	2.5
ビタミンK依存	VII	proconvertin	50	0.5	0.2
凝固プロ酵素	IX	Christmas因子	57	4	1
	X	Stuart因子	57	8	1.5
	II	プロトロンビン	70	150	3
補助因子	III	組織因子		0
	血小板ホスホリピド
	高分子量キニノゲン		120	70
	V	proaccelerin	330	7	1.5
	VIII	抗血友病因子			0.5
フィブリン堆積因子	I	フィブリノゲン	340	2500	4.5
	XIII	フィブリン安定因子	320	8	7
抑制物質	アンチトロンビンIII		58	150	2.5

• 標準血液病学 p.217

15種類ある

凝固因子	慣用語・同義語	ビタミンK依存	血液中半減期(hr)	産生器官	染色体座乗部位
I	fibrinogen		100-150	肝臓	4q26
II	prothronbin	○	50-80	肝臓	11p141-q12
III	tissue thromboplastin			体の各組織	1pter-p21
IV	calcium ion			肝臓
V	labile factor/proaccelerin		24	肝臓	1q21-q25
VII	stable factor/proconvertin	○	6	肝臓	13q34
VIII	antihemophilic factor		12	細網系?	xq28
IX	Christmas factor	○	24	肝臓	xq26.3-q27.2
X	Stuart factor	○	25-60	肝臓	13q34
XI	plasma thromboplastin antecedent		40-80	肝臓	4q35
XII	Hageman factor		50-70	肝臓	5q33-qter
XIII	fibrin stabilizing factor		150	肝臓	6p24-p21.3
prekallikrein	Fletcher factor		35	肝臓	4q35
hight molecular weight kininogen	Fitzgerold factor		150	肝臓	3q26-qter
von Willebrand factor			24	血管内皮 血小板 糸球体	12pter-p12

産生部位

• ほとんどが肝臓
• 例外：

• 第III因子(F III)：組織トロンボプラスチン：組織
• 第VIII因子(F VIII)：組織トロンボプラスチン：細網組織？

臨床関連

• ビタミンK欠乏
• 妊娠により第XI因子、第XIII因子を除き、血液凝固因子の濃度が上昇する

-凝固因子

「ビタミンK」

　　[★]

英

vitamin K, VK

関

ビタミン、(薬剤として存在)フィトナジオン(=ビタミンK1)

• 図：SPC.360
• 脂溶性ビタミン
• 止血薬

種類

• ビタミンK₁：phytonadione
• ビタミンK₂：menadione
• ビタミンK₃：人工合成

生理作用

• ビタミンKはγ-glutamyl carboxylase(多分、Ca2+を補酵素として用いる酵素の総称で、γ-carboxyglutamate residueを有する)に必要である。
• 血液凝固に必要な因子の肝臓における生合成を促進 (SPC.360)

• 第II因子(プロトロンビン)、第VII因子、第IX因子、第X因子の産生を促進 (SPC.292改)

• 促進というより、凝固因子のグルタミン酸をγ-カルボキシグルタミン酸(Gla)に変換しないとセリンプロテアーゼとしての酵素活性を発揮できないということ？

• プロテインC、プロテインSもビタミンK依存的である。

• 代謝系を介するので、作用の発現は遅い

• 血液凝固因子やオステオカルシンの前駆体のプロセッシングに必須であり、補酵素として働く。

• bone Gla proteinやmatrix Gla proteinといった骨の石灰化に関与する蛋白質の補酵素として働いており、またビタミンK1(phylloquinone)やビタミンK2は骨粗鬆症の治療薬として臨床試験が進められている(参考1)。

体内産生

• 腸内細菌によって合成

• 低栄養or肝障害の存在するとき腸内細菌を死滅させるような広域抗生剤の使用　→　ビタミンK欠乏症

吸収

• 胆汁により吸収が媒介される

• 閉塞性黄疸　→　ビタミンK欠乏症

適応

• クマリン誘導体による低プロトロンビン血症による出血

==禁忌

臨床関連

• ビタミンK欠乏症

特発性乳児ビタミンK欠乏性出血症(乳児ビタミンK欠乏性出血症)

新生児メレナ

閉塞性黄疸、膵臓疾患、小腸疾患(例えばクローン病)、下痢、抗菌薬の長期連用

• ビタミンKに依存している血液凝固因子の血中半減期は、以下の通りなので、PTでビタミンK欠乏症のスクリーニングが行われるらしい

半減期(hr)：F II(50-80) > F X(25-60) > F IX](24) >F VII(6)

参考

• 1. [charged] ビタミンKの概要 - uptodate [1]

「プロテインC」

　　[★]

英

protein C

同

オートプロトロンビンII-A autoprothrombin II-A

関

プロテインS、トロンボモジュリン

• 凝固系の抑制に関与
• トロンボモジュリンとトロンビンの作用により活性化プロテインCとなる
• プロテインSとともに第VIIIa因子と第Va因子を失活させる (SP.509)

生合成

• 肝臓で生合成される。
• 生合成はビタミンK依存的である。

肝臓でビタミンK依存的に生合成されるタンパクは第II因子(プロトロンビン)、第VII因子、第IX因子、第X因子。

臨床関連

• 活性化プロテインC不応症

• protein C resistance？

• 第V因子にSNPが存在したりする

• プロテインC欠損症 =プロテインC欠乏症？
• プロテインS欠乏症：プロテインC制御系の機能欠損として、プロテインS欠乏症があげられる。日本では100人に5-6人いるとされる。

「バイクロット配合」

　　[★]

商品名

• バイクロット配合

会社名

• 化学及血清療法研究所

成分

• 乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子

薬効分類

• 血漿分画製剤

薬効

• 血液凝固第VIII因子又は第IX因子に対するインヒビターを保有する患者の出血抑制を効能・効果とする新有効成分含有医薬品、新医療用配合剤

【希少疾病用医薬品】

「組織因子」

　　[★]

英

tissue factor TF

同

第III因子、factor III

関

血液凝固因子、組織トロンボプラスチン

• 組織で産生される
• 糖タンパク質
• 45kDa
• 外因系カスケードの起点となる
• 第VII因子を活性化し(第VIIa因子)、また複合体を形成して以下の反応を起こす

第X因子の活性化

第IX因子の活性化

「凝固第X因子」

　　[★]

英

coagulation factor X

関

第X因子、血液凝固第X因子

「第X因子欠乏症」

　　[★]

英

factor X deficiency

関

第X因子欠損症

「第X因子欠損症」

　　[★]

英

factor X deficiency

関

第X因子欠乏症

「子」

　　[★]

英

child

関

子供、雑種、小児、小児用

「因子」

　　[★]

英

factor

関

要因、要素、ファクター

「X」

　　[★] キサントシン, xanthosine