発癌

英

carcinogenesis, oncogenesis

関

発癌物質

-carcinogenesis

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/11/14 11:05:41」(JST)

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発癌性（発がん性、はつがんせい）は、正常な細胞を癌（悪性腫瘍）に変化させる性質。発癌性物質（発がん性物質、はつがんせいぶっしつ）とは、発癌性を示す化学物質のことである。いずれについても本稿で扱う。

癌は、癌抑制遺伝子の変異の蓄積や、環境因子などの複合的な要因によって発生すると考えられている。したがって、たとえば「水疱瘡はVZウイルス(Varicella-zoster virus)の感染で起こる」といった原因と結果を単純に結び付けることは、癌の場合においては困難である。ある物質の発癌性の評価については、種々の因子を比較して癌になる危険率（リスク）の違いを示せるだけである。

発癌の機構

19世紀において、発癌の機構はデンマークのフィビガーの提唱する寄生虫発癌説とドイツの病理学者ウィルヒョウの提唱する癌刺激説が対立していたが、1915年に日本の病理学者である山極勝三郎と市川厚一が、ウサギを用いた実験において、コールタールを刺激物として実験的に癌を発生させることに成功した。

その後、発癌に関する研究が進むと、化学発癌は正常細胞が潜在的腫瘍細胞に変化する不可逆的な段階である「イニシエーション」と、潜在的腫瘍細胞がクローナルに増殖し、最終的には悪性化する可逆的な段階である「プロモーション」の複数の段階からなるという、『化学発癌二段階仮説』が提唱された。発癌イニシエーション、プロモーション作用を持つ化学物質を、それぞれ「発癌イニシエーター」、「発癌プロモーター」と呼ぶ。発癌プロモーターは単独では発癌性を示さず、イニシエーターの作用を促進させる働きをする。

それまでに、化学物質だけでなく、放射線やウイルス感染が発癌に関与することが明らかとなっており、発癌イニシエーターが直接遺伝子に損傷を与えることは実験的にも明らかとなったが、「赤発」などの病理的関係はわかるものの、発癌プロモーションの機構についての解明は進まなかった。

1980年代以降の分子生物学の急速な進展により、プロモーター作用とされていたものが複雑な細胞内シグナル伝達と遺伝子発現制御機構であることが明らかとなった。現在では、発癌には複数の遺伝子の順次変化が必要であるとする多段階発癌説が提唱されている。

したがって、実際の発癌は、発癌性物質が遺伝子の実体であるDNAを損傷することに起因するが、多数存在するいわゆる、癌遺伝子と癌抑制遺伝子はそれ自身の発現や遺伝子翻訳産物を介して発癌に関係している。また、細胞内でのDNA修復や細胞免疫による微視レベル癌の排除などの複雑なプロセスが存在するため、何か1つの要素をもって発癌性への量的関与を計測することは事実上不可能である。

また、慢性肝炎からの癌化や、DNA損傷に起因しない発癌機構をもち、いずれも長期間にわたる炎症反応が癌化を誘導するとされている。 アスベスト吸入やたばこの喫煙による肺癌の発病などは、これらに含まれる微細な亜鉄が肺に入り形成される「フェリチン」というタンパク質が、大気中などにある放射性物質ラジウムを集めて蓄積させ強力な内部被曝が起きる事が原因と解明されている(日本学士院発行の自然科学系英文学術誌に論文掲載)。

長期の炎症反応は、癌化を促す2つの効果、すなわち (1) 細胞増殖の活性化と、 (2) TNF-α、NF-κBを介した抗アポトーシス作用を引き起こす。癌化誘導において、(1) と (2) は癌の持つ槍と盾のようなものであるといえる。(1) で細胞増殖が活性化されると、DNA複製が通常より活発になる。その結果、DNA複製の際にエラーが起こりやすくなったり、外部因子に影響されやすくなって変異を導入してしまう。通常、このようなDNAの突然変異はp53タンパク質などの働きによって修復されるが、(2) の作用によってp53の作用が打ち消された結果、正常なDNA修復が行われなくなり、発癌が誘導されるのである。（Nature, 431, 461-466, 2004 および PNAS, 103 (27), 10397-10402, 2006）

評価方法

発癌性の試験法としては普通、マウスやラットなどのげっ歯類（または必要に応じてその他の哺乳類）に検体を連続投与して各臓器の癌の有無を検索する試験（長期発癌性試験）が行われている。これには1年以上の長期間を要するため、より短期間で結果の出る方法として「中期発癌性試験」も用いられている。これは3～4ヶ月程度の連続投与後、過形成などの前癌病変を検索する方法である。そのほか、培養細胞を用いた代替法として「形質転換試験」などが研究されている。

試験方法

OECD 試験番号 451: 発がん性試験

発癌性リスクの分類

世界保健機関(WHO)の下部機関である国際がん研究機関（IARC）は、ヒトの疫学調査あるいは生物学的知見および動物実験結果に基づいて、純物質、混合物、生活環境の発癌性リスクを評価し、定期的に勧告している。IARCの発癌性リスクのグループ分類（2006年1月に改訂）を次に示す。

• グループ1：作因（Agent)は、ヒトに対して発癌性である（ヒトでの十分な証拠）
• グループ2A：作因は、ヒトに対して恐らく（probably）発癌性である（ヒトでの限られた証拠，実験動物での十分な証拠）
• グループ2B：作因は、ヒトに対して発癌性であるかも（possibly）知れない（ヒトでの限られた証拠，実験動物での十分より少ない証拠）
• グループ3：作因は、ヒトに対する発癌性については分類できない（ヒトでの不適切な証拠，実験動物での限られた証拠）
• グループ4：作因は、ヒトに対して恐らく（probably）発癌性でない（ヒトと実験動物での発癌性の欠如を示唆する証拠）

個々の物質・事例については『IARC発がん性リスク一覧』を参照のこと。

この評価は、発癌性の確実さの指標であり、発癌性の強さの指標ではない事を考慮して参照する必要がある。また、すべての物質や環境が網羅されているわけではないという点についても注意が必要である。

発癌性を評価するその他の組織

• 日本産業衛生学会
• アメリカ環境保護庁（EPA発癌性評価）
• 米国産業衛生専門家会議
• 米国環境保護庁
• 米国国家毒性プログラム
• 欧州連合

脚注

関連項目

• 悪性腫瘍
• 腫瘍学
• がん遺伝子
• 変異原

外部リンク

• IARC発がん性リスク評価(IARC Monographs Programme on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; 英語)
• EPAによる発癌性リスク評価ガイドライン（英語）

UpToDate Contents

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• 1. 頭頸部の扁平上皮癌化：分子学的および遺伝学的変化 head and neck squamous cell carcinogenesis molecular and genetic alterations
• 2. 大腸癌の分子遺伝学 molecular genetics of colorectal cancer
• 3. 膵外分泌癌の分子学的病因 molecular pathogenesis of exocrine pancreatic cancer
• 4. 染色体の転座、欠失、および逆位 chromosomal translocations deletions and inversions
• 5. HIV感染と悪性腫瘍：疫学および病因 hiv infection and malignancy epidemiology and pathogenesis

Japanese Journal

• PERISCOPE Media 「加工肉に発癌性」報道に見えた日本メディアの狭い視野

• Newsweek = ニューズウィーク 30(44), 20, 2015-11-17
• NAID 40020640209

• PERISCOPE Business 「肉」の発癌騒動で忘れられたメッセージ

• Newsweek = ニューズウィーク 30(43), 21, 2015-11-10
• NAID 40020635115

• 悪性黒色腫と扁平上皮癌の同時性口腔内多発癌の1例

• 日本口腔外科学会雑誌 = Japanese journal of oral and maxillofacial surgery 61(11), 580-584, 2015-11
• NAID 40020664462

Related Links

• 発癌性 - Wikipedia

発癌性（発がん性、はつがんせい）は、正常な細胞を癌（悪性腫瘍）に変化させる性質。 発癌性物質（発がん性物質、はつがんせいぶっしつ）とは、発癌性を示す化学物質のこと である。いずれについても本稿で扱う。 癌は、癌抑制遺伝子の変異の蓄積や、環境 ...

Related Pictures

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★リンクテーブル★

国試過去問	「101E006」「102G059」「100G078」「105G032」
リンク元	「癌化」「発癌性」「癌原性」「腫瘍形成」「がん原性」
拡張検索	「発癌機構」「発癌メカニズム」「続発性原発癌」「高発癌動物モデル」
関連記事	「癌」

「101E006」

　　[★]

• 次の文を読み、4～6の問いに答えよ。
• 72歳の男性。眼瞼下垂、複視および易疲労性を主訴に来院した。
• 現病歴:　2か月前から疲れやすさを自覚し、眼瞼が下がり、物が二重に見えるようになった。午前中は程度は軽いが、午後になると眼瞼の下垂と疲労とが増悪する。最近は階段の上りや重いものを運ぶのが次第に困難になってきた。
• 既往歴:　50歳時に肺結核と診断され、抗結核薬を1年間内服した。
• 現症:　意識は清明。身長170cm、体重58kg。脈拍60/分、整。血圧130/82mmHg。両側に眼瞼下垂を認め、1分間上方注視させると下垂は増悪する。全方向で複視を認めるが、瞳孔は左右同大で対光反射は正常である。頭部屈筋と四肢近位筋とに筋力低下を認め、握力は両側20kg。筋萎縮はなく、深部腱反射は正常。感覚障害と自律神経障害とはない。
• 検査所見:　尿所見:蛋白(-)、糖(-)。
• 血液所見:赤血球488万、Hb14.9g/dl、白血球4,600。
• 血清生化学所見:空腹時血糖75mg/dl、総蛋白7.3g/dl、アルブミン4.7g/dl、CK120IU/l(基準40～200)、FT3 3.0pg/ml(基準2.5～4.5)、FT4 1.2ng/dl(基準0.8～2.2)。胸部エックス線写真で肺尖部に陳旧性結核病変を認める。胸部単純CTで前縦隔に異常はない。

• 治療として、プレドニゾロンを20mg/日(隔日投与)で開始し、漸増していくことにした。
• 今後、起こりえる合併症はどれか。2つ選べ。

• a. ネフローゼ症候群
• b. 大腿骨骨頭壊死
• c. 結核の再燃
• d. 間質性肺炎
• e. 発癌

[正答]

BC

※国試ナビ4※　［101E005］←［国試_101］→［101E007］

「102G059」

　　[★]

• 18歳の女子。出生時から顔面に紅色皮疹があり、治療を希望して来院した。顔面の写真を以下に示す。治療の際、注意すべきことはどれか。

• a. 発癌
• b. 不妊
• c. 眼障害
• d. 骨髄抑制
• e. 聴力障害

[正答]

C

※国試ナビ4※　［102G058］←［国試_102］→［102G060］

「100G078」

　　[★]

• 長期喫煙の影響で誤っているのはどれか。

• a. 気道分泌を抑制する。
• b. 末梢気道を障害する。
• c. 肺のガス交換を障害する。
• d. 気管支喘息を増悪させる。
• e. 発癌のリスクを高める。

[正答]

A

※国試ナビ4※　［100G077］←［国試_100］→［100G079］

「105G032」

　　[★]

• 機能の不活性化がヒトでの発癌につながる遺伝子はどれか。 2つ選べ。

• a　c-myc(MYC)
• b　erbB2(ERBB2)
• c　K-ras(KRAS)
• d　p53(TP53)
• e　Rb(RB)

[正答]

DE

※国試ナビ4※　［105G031］←［国試_105］→［105G033］

「癌化」

　　[★]

英

malignant transformation、oncogenic transformation、transform、oncogenic、canceration、cancerization

同

癌発生

関

悪性転換、がん化、形質転換、トランスフォーム、発癌、発癌性、変換、悪性化、悪性形質転換、悪性形質発現、腫瘍プログレッション

「発癌性」

　　[★]

英

carcinogenicity、oncogenic、carcinogenic、carcinogenetic

関

癌化、発がん、発癌、発がん性、癌原性、がん原性

「癌原性」

　　[★]

英

carcinogenicity、carcinogenic

関

発がん、発癌、発がん性、発癌性、がん原性

「腫瘍形成」

　　[★]

英

*tumorigenesis、oncogenesis

関

腫瘍化、発がん、発癌 carcinogenesis、腫瘍発生

「がん原性」

　　[★]

英

carcinogenicity、carcinogenic

関

発がん、発癌、発がん性、発癌性、癌原性

「発癌機構」

　　[★]

英

oncogenic mechanism

関

発癌メカニズム

「発癌メカニズム」

　　[★]

英

oncogenic mechanism

関

発癌機構

「続発性原発癌」

　　[★]

英

second primary malignancy, SPM

「高発癌動物モデル」

　　[★]

英

highly carcinogenic animal model

「癌」

　　[★]

英

cancer

関

悪性腫瘍

種類

• 癌腫(carcinoma):上皮性
• 肉腫(sarcoma):間葉系
• carcinoma：腺癌(adenocarcinma)、扁平上皮癌(squamous cell carcinoma)、移行上皮癌(transitional cell carcinoma)
• sarcoma：骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫

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Neoplasm	Causes	Effect
Small cell lung carcinoma	ACTH or ACTH-like peptide	Cushing’s syndrome
Small cell lung carcinoma and intracranial neoplasms	ADH	SIADH
Squamous cell lung carcinoma, renal cell carcinoma, breast carcinoma, multiple myeloma, and bone metastasis (lysed bone)	PTH-related peptide, TGF-β, TNF-α, IL-1	Hypercalcemia
Renal cell carcinoma, hemangioblastoma	Erythropoietin	Polycythemia
Thymoma, small cell lung carcinoma	Antibodies against presynaptic Ca2+ channels at neuromuscular junction	Lambert-Eaton syndrome (muscle weakness)
Leukemias and lymphomas	Hyperuricemia due to excess nucleic acid turnover (i.e., cytotoxic therapy)	Gout, urate nephropathy

• 最新癌統計

http://ganjoho.ncc.go.jp/public/statistics/pub/statistics01.html

●2005年の死亡数が多い部位は順に
	1位	2位	3位	4位	5位
男性	肺	胃	肝臓	結腸	膵臓	結腸と直腸を合わせた大腸は4位
女性	胃	肺	結腸	肝臓	乳房	結腸と直腸を合わせた大腸は1位
男女計	肺	胃	肝臓	結腸	膵臓	結腸と直腸を合わせた大腸は3位
●2001年の罹患数が多い部位は順に
	1位	2位	3位	4位	5位
男性	胃	肺	結腸	肝臓	前立腺	結腸と直腸を合わせた大腸は2位
女性	乳房*1	胃	結腸	子宮*1	肺	結腸と直腸を合わせた大腸は1位
男女計	胃	肺	結腸	乳房*1	肝臓	結腸と直腸を合わせた大腸は2位
*1上皮内がんを含む。

癌の素因となる遺伝子

HIM.494

Table 79-1 Cancer Predisposition Syndromes and Associated Genes
Syndrome	Gene	Chromosome	Inheritance	Tumors
ataxia telangiectasia	ATM	11q22-q23	AR	breast cancer
autoimmune lymphoproliferative syndrome	FAS	10q24	AD	lymphomas
	FASL	1q23
Bloom syndrome	BLM	15q26.1	AR	cancer of all types
Cowden syndrome	PTEN	10q23	AD	breast, thyroid
familial adenomatous polyposis	APC	5q21	AD	intestinal adenoma, colorectal cancer
familial melanoma	p16INK4	9p21	AD	melanoma, pancreatic cancer
familial Wilms tumor	WT1	11p13	AD	pediatric kidney cancer
hereditary breast/ovarian cancer	BRCA1	17q21	AD	breast, ovarian, colon, prostate
	BRCA2	13q12.3
hereditary diffuse gastric cancer	CDH1	16q22	AD	stomach cancers
hereditary multiple exostoses	EXT1	8q24	AD	exostoses, chondrosarcoma
	EXT2	11p11-12
hereditary prostate cancer	HPC1	1q24-25	AD	prostate carcinoma
hereditary retinoblastoma	RB1	13q14.2	AD	retinoblastoma, osteosarcoma
hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC)	MSH2	2p16	AD	colon, endometrial, ovarian, stomach, small bowel, ureter carcinoma
	MLH1	3p21.3
	MSH6	2p16
	PMS2	7p22
hereditary papillary renal carcinoma	MET	7q31	AD	papillary renal tumor
juvenile polyposis	SMAD4	18q21	AD	gastrointestinal, pancreatic cancers
Li-Fraumeni	TP53	17p13.1	AD	sarcoma, breast cancer
multiple endocrine neoplasia type 1	MEN1	11q13	AD	parathyroid, endocrine, pancreas, and pituitary
multiple endocrine neoplasia type 2a	RET	10q11.2	AD	medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma
neurofibromatosis type 1	NF1	17q11.2	AD	neurofibroma, neurofibrosarcoma, brain tumor
neurofibromatosis type 2	NF2	22q12.2	AD	vestibular schwannoma, meningioma, spine
nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin's syndrome)	PTCH	9q22.3	AD	basal cell carcinoma, medulloblastoma, jaw cysts
tuberous sclerosis	TSC1	9q34	AD	angiofibroma, renal angiomyolipoma
	TSC2	16p13.3
von Hippel–Lindau	VHL	3p25-26	AD	kidney, cerebellum, pheochromocytoma

癌遺伝子、癌抑制遺伝子

癌の危険因子

生活習慣病#生活習慣病などのリスクファクターを改変

疾患		危険因子	防御因子
悪性腫瘍	胃癌	塩辛い食品、喫煙、くん製製品、ニトロソアミン土壌、腸上皮化生、Helicobacter pyroli	ビタミンC、野菜、果実
	食道癌	喫煙、飲酒、熱い飲食物	野菜、果実
	結腸癌	高脂肪食、肉食、低い身体活動、腸内細菌叢の変化、遺伝(家族性大腸腺腫症)
	肝癌	HBVキャリア・HCVキャリア、アフラトキシン、住血吸虫、飲酒
	肺癌	喫煙(特に扁平上皮癌)、大気汚染、職業的暴露(石綿(扁平上皮癌、悪性中皮腫)、クロム)	野菜、果実
	膵癌	高脂肪食、喫煙
	口腔癌	喫煙(口唇・舌-パイプ)、ビンロウ樹の実(口腔、舌)、飲酒
	咽頭癌	EBウイルス(上咽頭癌)、飲酒
	喉頭癌	喫煙、男性、アルコール
	乳癌	高年初産、乳癌の家族歴、肥満、未婚で妊娠回数少ない、無授乳、脂肪の過剰摂取、低年齢初経、高年齢閉経	母乳授乳
	子宮頚癌	初交年齢若い、早婚、多産、性交回数が多い(売春)、貧困、不潔]、HSV-2、HPV、流産、人工妊娠中絶回数が多い
	子宮体癌	肥満、糖尿病、ピル、エストロゲン常用、未婚、妊娠回数少ない、乳癌後のタモキシフエン内服
	膀胱癌	喫煙、鎮痛剤乱用、ビルハルツ住血吸虫、サッカリン、防腐剤
	皮膚癌	日光(紫外線)、ヒ素(Bowen病)
	白血病	放射線、ベンゼン、地域集積性(ATL)、ダウン症(小児白血病)
	骨腫瘍	電離放射線
	甲状腺癌	ヨード欠乏または過剰