モダフィニル

英

modafinil

商

モディオダール

関

アルモダフィニル。精神神経用剤

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/08/02 11:39:35」(JST)

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モダフィニル

臨床データ
胎児危険度分類	B3(AU)    C(US)
法的規制	Prescription Only (S4)    (AU)    ℞-only    (CA)    POM   (UK)   Schedule IV   (US)
識別
ATCコード	N06BA07
KEGG	D01832
化学的データ
化学式	C15H15NO2S

モダフィニル (Modafinil)、とは、フランスの製薬会社ラフォン (Lafon)(現Cephalon France）によって作られた薬剤である。本邦では「覚醒促進剤」として販売されており、(1)ナルコレプシーの治療や(2)治療抵抗性の閉塞性睡眠時無呼吸症候群に伴う過度な眠気に使用される薬剤の1つである。モダフィニルにも覚醒効果があるが、メチルフェニデート（リタリン）やペモリン（ベタナミン）といった伝統的な意味としての中枢刺激剤のようにドパミン系で中枢神経を賦活する訳ではなく、ヒスタミン系を介した大脳皮質の賦活化やGABA遊離抑制作用によると考えられている。本邦ではメチルフェニデート（リタリン）と同じ第一種向精神薬として指定されており、上述の適応しかない。一方、欧米では、様々な病態へのモダフィニルの活用が模索されており、多発性硬化症、パーキンソン病、進行期・末期癌の倦怠感や慢性疲労症候群への応用も視野に入れて研究がなされている。

適応症

適応・用量（日本国）

剤名 

モディオダール Modiadal

製薬会社

アルフレッサ

剤形

錠:100mg

薬価

錠 393.00

用法用量

1日1回200mgを朝に経口投与（適宜増減）。一日最大量は300mgまで。

適応

下記の疾患に伴う日中の過度の眠気

ナルコレプシー

持続陽圧呼吸（CPAP）療法などによる気道閉塞に対する治療を実施中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群

注意

重篤な不整脈のある患者には投与禁忌である。幻覚、妄想、自殺念慮などの精神症状が報告されているため、注意が必要である。また、妊娠時の催奇性は否定できないので妊娠中は服用しない方が望ましい。授乳も避ける。

融　道男　『向精神薬マニュアル　第3版』

適応詳説

製薬会社の主張によると、モダフィニルは過度の眠気に悩む人々が、副作用や行為障害を伴わずに覚醒状態を維持することを可能にするが、全ての場合において期待通りの効果が得られるわけではなく、発疹や腸の不調などの副作用を引き起こすこともあるとしてる。メチルフェニデートの半減期3時間と比較すると、モダフィニルの半減期は10-15時間と長いため、一般には起床直後に服用すると、夜間の通常の睡眠を妨げることなく薬効はほぼその日じゅう続く。通常、1日モダフィニル200mgを処方することが一般的であるが、過度の眠気が残存するようであれば、1日300mgまでの増量が許されている。実際、ナルコレプシーの患者の場合には、1日当たり朝(200mg)と昼(100mg)といった2回の服用が必要となることがある。

日本では、ナルコレプシー患者および閉塞性睡眠時無呼吸症候群患者に対しての適用が認められている。ただし、後者の場合、CPAP（持続陽圧呼吸療法）などの気道閉塞に対する治療が3ヶ月以上行われているにもかかわらず、日中の過度の眠気の残存が認められる場合において適用が認められる。

初めてモダフィニルを使用する患者の場合、より効果的となるように用量の調整が必要である。人間の体内における半減期はおよそ12時間。二重盲検法で分かった多くの副作用の中では、頭痛だけが統計上通常の5%増加したが、他の副作用の数は偽薬（プラシーボ）よりも約1%多いだけであった。

モダフィニルはエネルギーの欠如や疲労の訴えに対して処方されるものではないが、そういった患者に対しても時には大変有効であることが分かっている。さらには、1日に10時間以上も睡眠を必要とし、十分な睡眠を取ろうとするがために、日常生活において能力を十分に発揮できない過眠症の患者の治療にも使われてきている。

2005年1月に、ペンシルベニア大学の研究者たちは二重盲検プラセボ対照法による治験により、モダフィニルがコカイン中毒者が依存症から回復する助けになる可能性があることが分かったと発表した。

また、モダフィニルは、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリンなどの伝統的中枢刺激剤に比較し、依存性が低いと考えられている。

薬効薬理

モダフィニルの作用機序に関して、十分明らかにされていないのが現状である。唯一、アンフェタミン系の薬剤の刺激興奮作用機序と異なる機序であることは知られている。

覚醒のメカニズム

覚醒のメカニズムは、(1)モノアミン作動性神経系を主とする上行性網様体賦活系を介する経路と、(2)ヒスタミン作動性神経系を介する経路、の2つの経路があると考えられている。

(1は、ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、そしてアセチルコリンなどの関与が考えられており、いずれのニューロンも上行性網様体賦活系の一部として、脳幹から上位中枢に投射している。 この薬の働きの正確なメカニズムは明らかではないが、インビトロ研究ではこの薬がドーパミンの再取り込みを阻害し、その一方で、ドーパミン拮抗薬と同時に投与することは、アンフェタミンの刺激効果を抑制するということが知られているが、モダフィニルの覚醒促進作用を減弱させない。モダフィニルは、グルタミン酸系を賦活化しGABAを抑制する。モダフィニルは、陶酔や快感を引き起こさないので、他の刺激剤に比べて乱用の可能性は低いと考えられている。

(2)は視床下部後部の結節乳頭核の周囲から伸びている上行性のヒスタミンニューロンによって調整されている。

作用機序

ラットを用いた試験では、モダフィニルは結節乳頭核に存在するヒスタミン作動性神経を間接的に活性化し、視床下部前部のヒスタミン遊離を増加させた。さらに、モダフィニルは大脳皮質、内側視索前野、視床下部後部における抑制性介在ニューロンの神経伝達物質であるGABA遊離を抑制した。

動物実験の結果から、賦活系のヒスタミンの増加と抑制系であるGABAの抑制により、覚醒を維持すると考えられている。

なお、ナルコレプシーでは視床下部に存在するホルモンオレキシン（ヒポクレチンと同じ）神経が脱落していて、髄液中オレキシン濃度が低下している。オレキシンは視床下部のヒスタミン神経系を活性化して活性化を及ぼす働きがあるので、これが機能しないと覚醒障害を起こす。この点で、ヒスタミン神経系に作用するモダフィニルの作用は理解しやすい。

また、モダフィニルの中枢刺激効果は用量及び時間依存的である。作用は、クロロ化で増強され、メチル化で減弱する。モダフィニルは、腹外側視索前核 (VLPO) から投射している睡眠促進ニューロンのノルアドレナリン神経終末においてノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。この作用が、モダフィニルの覚醒促進作用の少なくとも一部に関与しているものと考えられる。

モダフィニルはドパミン再取り込みトランスポーターに対して約 4,000 nmol/L の結合親和性 (Ki) を有するが、ノルアドレナリン再取り込みトランスポーターへは結合しない。

最近の研究により、上述の通り脳ペプチドの１つであるオレキシンが作用発現に関与する可能性が示唆されている。オレキシン神経は、視床下部を起始部として、覚醒の維持制御に関与する部位を含め、脳内の広い部位に神経を投射している。これらの神経の活性化により、投射部位でドパミンやノルアドレナリンが増加する。オレキシン系を欠損する動物では、ナルコレプシーに近い症状が見られる。モダフィニルはオレキシン神経を賦活化させ、この結果覚醒を促進させると考えられる。しかしながら、オレキシン受容体が欠損した遺伝子改変犬での研究においても、モダフィニルはこれらの動物で覚醒促進効果を示したため、モダフィニルの作用発現にはオレキシンの活性化は必須ではないものと推測される。

モダフィニルは、ドパミン取り込み阻害、VLPOでのノルアドレナリン取り込みの間接的な阻害、オレキシン系の賦活作用が合わさって作用を発現する可能性がある。

覚醒作用以外

モダフィニルは、覚醒作用以外の効果も期待されており、その一つが認知力の向上である。現時点では、肯定的な研究が多い。しかし、安易にスマートドラッグとして使用することが、良いことかどうかについては手つかずの状態である。

代謝

前述の通りモダフィニルの半減期は15時間で、投与4日目に定常状態に達する。 モダフィニルは、一部CYP3A4で代謝され、CYP2C、CYPC19を阻害し、CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4を誘導する。

歴史

モダフィニルは、フランスの製薬会社ラフォン (Lafon)(現Cephalon France社) の研究者により1970年代に実施された、一連のベンズヒドリル・スルフィニル系化合物の研究により見出された。アドラフィニルもまたベンズヒドリル・スルフィニル系化合物である。アドラフィニルは1986年にフランスでナルコレプシーの研究的治療に初めて用いられた。（2011年9月をもって、アドラフィニル製剤の「Olmifon」は製造中止になった。）モダフィニルはアドラフィニルの主要な代謝物であり、類似の活性を有するが、より広く用いられている。モディオダール (Modiodal) の名称で1994年以降フランスで、プロビジル (Provigil) の名称で1998年以降アメリカ合衆国で処方されている。国別商品名：商品名 Provigil（アメリカ）, Modiodal （日本、フランス、メキシコ）、Vigil （ドイツ）、Sparlon （アメリカ）、Modavigil （オーストラリア）、Alertec （カナダ）。 モダフィニルは、ラフォンからの権利を得て、セファロン社 (Cephalon Inc.) によってアメリカ合衆国で販売されている。セファロンは2001年にラフォンを買収した。FDAは1993年にモダフィニルを希少疾病医薬品（オーファン医薬品）に指定し、2005年の暮れまで有効である。セファロンは1994年にモダフィニルを含有する医薬品組成物の特許 (U.S. Patent 5,618,845) を出願した。本特許は、1997年に成立し、2002年にRE37,516として再発行した結果、2014年までアメリカ合衆国において特許でセファロンの権利が保護されることとなった。セファロンはヌビジル (Nuvigil) の名称でモダフィニルの光学異性体の一つアルモダフィニル（(R)-モダフィニル）の販売もしており、プロビジルと同様の症状に処方されている。

軍隊での使用

フランス政府は、海外駐留部隊がある種の隠密作戦の際にモダフィニルを用いたことを示唆した。モダフィニルは兵士への使用に関してアメリカ合衆国軍隊で繰り返し研究されている。ある研究では、モダフィニル 600 mg を3回に分けて服用したヘリコプターパイロットは、88時間のうち、たった8時間の睡眠を摂っただけで覚醒状態を維持し続けた。他の研究では、モダフィニル 300 mg を、100 mg ずつ3回摂取した戦闘機パイロットの場合、断眠したF-117パイロットは、基準レベルに比べ操縦の正確さは約27%以内の低下を示したのみであった。

法的規制など

2004年8月3日（アテネオリンピック開幕10日前）に、モダフィニルは世界アンチ・ドーピング機構によって、禁止薬物のリストに加えられた。

モダフィニルは2005年現在、アメリカ合衆国連邦法の下で規制薬物に指定されている。

日本では、厚生労働省より「パブリックコメント」が出されており（2006年7月25日–8月24日の1か月間）、モダフィニルの向精神薬指定への意見募集を行った後、2006年9月8日、第一種向精神薬に指定された。

参考文献

関連項目

• アドラフィニル
• メチルフェニデート
• ペモリン
• メタンフェタミン
• スマートドラッグ

外部リンク

• www.provigil.com
• www.modafinil.com
• www.nootropics.com
• www.cephalon.com
• 「Modafinil」 - Medpediaにある「モダフィニル」についての項目。（英語）

UpToDate Contents

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• 1. 緩和ケア：疲労、脱力および無力症の概要 palliative care overview of fatigue weakness and asthenia
• 2. 特発性過眠症 idiopathic hypersomnia
• 3. 統合失調症に対するクロザピン投与のガイドライン guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia
• 4. 成人における単極性うつ病：難治性うつ病の治療 unipolar depression in adults treatment of resistant depression
• 5. ナルコレプシーの治療 treatment of narcolepsy

Japanese Journal

• 診断の指針・治療の指針 睡眠障害--ナルコレプシーの実態

• 青木 公義,小曽根 基裕,伊藤 洋
• 綜合臨床 60(9), 1949-1951, 2011-09
• NAID 40018976391

• 過眠症患者に対する治療法 (特集 睡眠障害を訴える患者へのアプローチ)

• 吉田 祥
• 診断と治療 99(8), 1335-1339, 2011-08
• NAID 40018952456

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 精神神経用剤

販売名

モディオダール錠１００ｍｇ

組成

　成分・含量

• 1錠中モダフィニル100ｍｇ

　添加物

• 乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム

禁忌

重篤な不整脈のある患者

• ［症状を悪化させるおそれがある。］

効能または効果

下記疾患に伴う日中の過度の眠気

• ・ナルコレプシー
  ・持続陽圧呼吸（ＣＰＡＰ）療法等による気道閉塞に対する治療を実施中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群

1.ナルコレプシー患者に投与する場合

• （1）本剤の適用にあたっては、米国睡眠医学会が編纂した睡眠障害国際診断分類（ＩＣＳＤ）などの診断基準に基づいてナルコレプシーと確定診断された患者を対象とすること。
  （2）本剤はカタプレキシー等の日中の過度の眠気以外のナルコレプシー症状に対する効果は認められていない。

2.*閉塞性睡眠時無呼吸症候群の患者に投与する場合

• （1）本剤の適用にあたっては、閉塞性睡眠時無呼吸症候群と診断され、ＣＰＡＰ療法等の気道閉塞に対する治療が3ヵ月以上適切に行われているにもかかわらず、日中の過度の眠気が残存する患者に対し、眠気の原因となる他の疾患との鑑別診断を行った上で投与すること。なお、日中の過度の眠気については、反復睡眠潜時試験（ＭＳＬＴ）等の客観的検査で確認した上で本剤の投与を判断すること。
  （2）本剤は日中の過度の眠気以外の閉塞性睡眠時無呼吸症候群の症状及び気道閉塞に対する効果は認められていない。

用法・用量に関連する使用上の注意

• 覚醒効果があるので、不眠に注意し、夕刻以後の服用は原則として避けさせること。

慎重投与

心障害又はその既往歴のある患者

• [症状を悪化させるおそれがある。]

高血圧の患者

• [血圧を上昇させるおそれがある。]

うつ病、躁病、その他の精神系疾患又はその既往のある患者

• [症状を悪化させるおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。]

てんかん又はその既往歴のある患者

• ［痙攣閾値を低下させるおそれがある。］

重篤な肝機能障害のある患者

• ［高い血中濃度が持続し副作用が発現するおそれがあるので、低用量から投与を開始する等慎重に投与すること（「薬物動態」の項参照）。]

重篤な腎機能障害のある患者

• ［排泄が遅延するおそれがある（「薬物動態」の項参照）。］

高齢者

• (「高齢者への投与」の項参照)

重大な副作用

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（頻度不明）：

• これらがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬剤性過敏症症候群^1）（頻度不明）：

• 初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：

• ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、蕁麻疹、そう痒感、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、チアノーゼ等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

• モダフィニルの詳細な作用機序は不明だが、以下の知見が得られている。
• ラット、ネコ及びモルモットにおいて、視床下部及びその近傍における神経細胞の活性化^20）、ＧＡＢＡの遊離抑制作用^21〜23）及びヒスタミン遊離作用^24,25）が認められた。
• In　vitro試験においてドパミン受容体に親和性を示さず^26）、ドパミントランスポーターに対する親和性（Ki=2.05μM）^27）も弱かった。しかしながら、ラットにおいて側坐核からのドパミン遊離作用^23）が認められており、ＧＡＢＡ神経系を介した間接的な作用であることが示唆された。

覚醒促進作用

• 過眠症モデルであるナルコレプシー犬にモダフィニル5ｍｇ/ｋｇ、10ｍｇ/ｋｇを静脈投与したとき、用量の増加に伴い覚醒時間が延長した^28）。
• 雄ラットにモダフィニル30ｍｇ/ｋｇ、100ｍｇ/ｋｇ、300ｍｇ/ｋｇを腹腔内投与したとき、用量の増加に伴って覚醒時間が延長した。また、作用消失時に代償性のノンレム睡眠は認められなかった^29）。
• 睡眠時呼吸障害モデル犬にモダフィニル10ｍｇ/ｋｇを静脈内投与したとき、総睡眠時間は短縮し、覚醒時間が延長した。また、睡眠潜時が有意に延長した^30）。

有効成分に関する理化学的知見

　分子式

• Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓ

　分子量

• 273.35

　性　状

• 白色の結晶性の粉末で、メタノールにやや溶けにくく、アセトニトリル、エタノール（99.5）又はアセトンに溶けにくく、水に極めて溶けにくい。

　融　　点

• 約158℃（分解）

　分配係数

• 15.43（ｐＨ1.2、1-オクタノール/水系）
  15.16（ｐＨ6.8、1-オクタノール/水系）

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