7回膜貫通型受容体。Gタンパク質共役型受容体。

H1R：平滑筋、血管内皮、神経→血管拡張、血管透過性↑、気管収縮、知覚神経刺激によるかゆみ・痛み
H2R：胃、心臓、中枢、リンパ→胃酸分泌促進
H3R：中枢、気道、消化管。ヒスタミン合成やNeuro transmitterの遊離抑制
H4R：リンパ球をはじめとする免疫炭層細胞、骨髄、脾臓。機能は不明

H1Rはα1受容体と似ている。Gαqと共役している
H2Rはβ1受容体と似ている。Gαsと共役している

ヒスタミン受容体 (GOO.630)

	Gタンパク	セカンドメッセンジャー	分布	機能	作動薬	阻害薬
H₁	G_q/11	Ca²⁺↑、cAMP↑	平滑筋内皮細胞中枢神経系	血管拡張血管透過性↑ 気管収縮知覚神経刺激 →かゆみ・痛み	2-CH₃-histamine	chlorpheniramine
H₂	G_s	cAMP↑	壁細胞心筋肥満細胞中枢神経系	胃酸分泌促進	dimaprit	ranitidine
H₃	G_i/o	cAMP↓	中枢神経：シナプス前膜筋層間神経叢	ヒスタミン合成神経伝達物質遊離抑制	α-CH₃-histamine	thioperamide clobenpropit
H₄	G_i/o	Ca²⁺↑、cAMP↓	造血器官の細胞	？	clobenpropit	thioperamide

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/09/28 00:19:24」(JST)

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ヒスタミン受容体（ヒスタミンじゅようたい、Histamine Receptor）とは生理活性物質であるヒスタミンの受け皿として働くタンパク質である。ヒスタミンは肥満細胞などで産生される物質であり、組織が抗原にさらされた時や炎症が生じた場合に細胞外に放出されて機能する^[1]^[2]。1937年に合成のアミン誘導体がヒスタミンの作用に対して拮抗的に働くことが示されたのをはじめとして多くの抗ヒスタミン薬が作られたが、その後これらは胃酸の分泌を抑制しないことが分かり、ヒスタミン受容体には別のサブタイプ(Non-H1)が存在すると考えられるようになった^[3]。1972年にはNon-H1受容体(いわゆるH2受容体)の機能を阻害することにより胃酸の分泌を抑制する薬物が開発された。2010年現在ではヒスタミン受容体には少なくともH1-H4の4種類が存在することが知られている。これまでに発見されているヒスタミン受容体はすべてGタンパク質共役受容体(GPCR)である。

シグナル伝達

G-タンパク質共役受容体とGTP-GDP交換反応。(橙)ヒスタミン、(赤)ヒスタミン受容体、(青)Gタンパク質、(緑)エフェクター

ヒスタミン受容体は細胞膜を7回貫通する構造をとっており、その細胞膜貫通ドメインに生理活性アミンであるヒスタミンが結合する。すると、細胞内にカップリングしているGTP結合タンパク質(いわゆるGタンパク質)の活性化が行われる。Gタンパク質はGDPが結合しているGαをはじめ、Gβ、Gγの計3つのサブユニットから構成されているが、これらの3量体(Gαβγ)は不活性型であり、通常はこの不活性型が受容体に結合している。Gタンパク質が活性化されるとGαに結合していたGDPがGTPに置き換えられ(GTP-GDP交換反応)、受容体タンパク質からGタンパク質が解離する。その際にGαβγはGαとGβγに分離してそれぞれ効果器(エフェクター、図中ではAdenylate Cyclase)と呼ばれるタンパク質に対してシグナルを伝えていく。

サブタイプ

ヒスタミン受容体
受容体	機序	機能	受容体拮抗薬	ヒスタミンとの親和性(ヒト)^[4]
H1	Gq/11,PLC↑	回腸の収縮概日リズムの調節血管拡張作用気管支収縮中枢神経系における神経伝達 Th1反応の増強	ジフェンヒドラミンクロルフェニラミンフェキソフェナジンプロメタジンケトチフェン	pKi=4.2
H2	Gs Ca²⁺↑	心機能調節陽性変力作用陽性変時作用陰性変周期作用胃酸分泌亢進平滑筋弛緩	ラニチジンシメチジンファモチジン	pKi=4.3
H3	Gi	中枢での神経伝達シナプス前性の自己受容体	ABT-239 シプロキシファンクロベンプロピットチオペラミド	pKi=8.0
H4	Gi	マスト細胞等の免疫細胞の遊走	チオペラミド JNJ 7777120	pKi=7.8

H1受容体

阻害薬ドキセピンと結合したH1受容体の構造(PDB 3RZE)^[5]

H1受容体はGqタンパク質とカップリングしており、ホスホリパーゼC(PLC)の活性化を行う。それにより生成されたジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸がそれぞれプロテインキナーゼCや小胞体からのカルシウムイオンの動員を引き起こす。これらは標的となる細胞内タンパク質をリン酸化させることで活性化する。H1受容体はアレルギーに深く関与することが広く知られており、血管拡張や血管透過性亢進、気管支収縮などを引き起こす。H1受容体の拮抗薬は抗アレルギー薬として用いられているが、中枢神経系に移行する性質を持つために脳機能を調節するヒスタミン神経の働きを抑え、鎮静作用を示す薬物も多い。

H2受容体

H2受容体も他のヒスタミン受容体と同様に7回膜貫通型の受容体である。第3膜貫通ドメインに存在するAsp₉₈のカルボキシル基がヒスタミンのエチルアミン基を水素結合により、第5膜貫通ドメインのAsp₁₈₆とThr₁₉₀がヒスタミンのイミダゾール環窒素に結合する水素を同様に水素結合で捕捉する^[6]。H2受容体はGsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役しており、サイクリックAMP産生量の上昇やプロテインキナーゼAの活性化を引き起こす。

H2受容体へリガンドが結合することで胃酸の分泌が制御されており、胃壁細胞のプロトンポンプ(H+/K+ATPase)αサブユニットの発現が亢進するという報告もある^[7]。胃酸の分泌はヒスタミンの他にもアセチルコリンやガストリンにより制御されているが、H2受容体の拮抗薬はこれらすべての胃酸分泌機構を阻害し、消化性潰瘍の治療薬として臨床応用されている。他にも、H2受容体は気道や血管の平滑筋弛緩、サプレッサーT細胞の誘導による免疫細胞増殖抑制^[8]^[9]、好塩基球の遊走抑制^[10]などの作用を示すことが報告されている。

H3受容体

H3受容体は1983年にシナプス前性の自己受容体として発見され^[11]、ヒスタミンの遊離・合成を制御している。中枢神経系においては大脳皮質や海馬、扁桃核、淡蒼球などに分布しており、末梢神経系でも消化管や気道、心血管系などに発現している^[12]。動物種によりH3受容体のヒスタミンに対する親和性には差があるが、ヒトとラットの間では3番目の膜貫通ドメインに存在する2つのアミノ酸が異なっていることが原因の一つあると考えられる(ラット:Ala₁₁₉,Val₁₂₂,ヒト:Thr₁₁₉,Ala₁₂₂)^[13]。 H3受容体はヒスタミン作動性神経にのみ発現しているわけではなくヘテロ受容体としても機能し、H3受容体の活性化によりドパミンやアセチルコリン、GABAなど神経伝達物質の放出が制御されている^[14]。

H4受容体

H4受容体はマスト細胞^[15]や好酸球^[16]の動員を引き起こす。同様にH4受容体を介した細胞遊走は好中球^[17]や樹状細胞^[18]でも報告されている。2004年にはケモカインの一種であるCCL16がH4受容体のリガンドであることが明らかにされた^[19]。

出典

田中千賀子、加藤隆一編集『NEW薬理学第4版』南江堂 2002年 ISBN 9784524220830

参考文献

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UpToDate Contents

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1. 肥満細胞：表面受容体とシグナル伝達 mast cells surface receptors and signal transduction
2. 胃酸分泌の生理学 physiology of gastric acid secretion
3. アナフィラキシーの病態生理 pathophysiology of anaphylaxis
4. ACE 阻害薬誘発性血管浮腫 ace inhibitor induced angioedema
5. 気管支誘発試験 bronchoprovocation testing

Japanese Journal

治療ヒスタミン受容体拮抗薬 (アレルギー--花粉症からアナフィラキシーまで)

松原篤
診断と治療 99(2), 317-320, 2011-02
NAID 40018713342

動脈硬化病変におけるヒスタミンの役割

王克〓,谷本昭英,笹栗靖之
産業医科大学雑誌 32(1), 63-71, 2010-03-01
… チジンから合成され,炎症,アレルギー,胃酸分泌,神経伝達といった生体反応を調節する生体アミンである.動脈硬化病変では,マクロファージ由来の泡沫細胞から産生されたヒスタミンは,血管平滑筋,血管内皮,炎症細胞に特異的ヒスタミン受容体を介して作用し,炎症反応に関わる多くの分子の発現を調節している.動脈硬化病変の形成と進展には,ヒスタミンネットワークによる慢性炎症反応の制御システムが関与している. …
NAID 110007588849

ヒスタミン受容体をめぐるクロストーク

堀尾修平
生物物理 50(6), 290-293, 2010
There exist several cross talks between histamine H1 receptor and other types of receptor, especially in their effects on H1 receptor expression. Muscarinic, IL-4, and H1 receptor stimulation increase …
NAID 130000406462

MS38-#4 スギ花粉症に対する代替医療による鼻粘膜ヒスタミン受容体発現への影響に関する検討(アレルギー性鼻炎-病態生理と治療4-花粉症の病態を中心に-,第59回日本アレルギー学会秋季学術大会)

牧瀬高穂,松根彰志,原田みずえ,田中紀充,宮之原郁代,岡本美孝,黒野祐一
アレルギー 58(8・9), 1321, 2009-09-30
NAID 110007675391

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「抗ヒスタミン薬」

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英: antihistamine antihistamines, histamine antagonist
同: ヒスタミン拮抗薬 histamine antagonists、ヒスタミン遮断薬 histamine blocking agents
関: ヒスタミン受容体。薬理学; ヒスタミンH1受容体拮抗薬 histamine H1 receptor antagonist、H1拮抗薬 H1 blocker、H2遮断薬; ヒスタミンH2受容体拮抗薬 histamine H2 receptor antagonist、H2拮抗薬 H2 blocker、H2遮断薬

表：GOO.638
鼻アレルギー http://minds.jcqhc.or.jp/G0000065_0023.html

古典的抗ヒスタミン薬

エタノールアミン系

ジフェンヒドラミン
ジフェニルピラミン
クレマスチン

プロピルアミン系

クロルフェニラミン

フェノチアジン系

プロメタジン

ピペラジン系

ピペリジン系

シプロヘプタジン

第二世代ヒスタミン薬

中枢作用↓、鎮静作用↓、抗コリン作用↓

フェノチアジン系

メキタジン

ピペリジン系

テルフェナジン

ビラスチン

アレルギー性抗ヒスタミン薬

ケミカルメディエーター放出を抑制

中枢作用：有。鎮静作用：有

鎮静性からの分類

鎮静性	世代	一般名	商品名
非鎮静性	第二世代	フェキソフェナジン	アレグラ
		エピナスチン	アレジオン
		エバスチン	エバステル
		ロラタジン	クラリチン
		セチリジン	ジルテック
		オロパタジン	アレロック
		ベポタスチン	タリオン
軽度鎮静性		アゼラスチン	アゼプチン
		メキタジン	ゼスラン
		セチリジン	ジルテック
鎮静性		オキサトミド	セルテクト
		ケトチフェン	ザジテン
	第一世代	d-クロルフェニラミン	ポララミン
		ジフェンヒドラミン	レスタミンコーワ
		クレマスチン	タベジール
		ヒドロキシジン	アタラックス

構造からの分類

三環系(ザジテン(ケトチフェン)、アゼプチン(アゼラスチン)、アレジオン(エピナスチン)、クラリチン(ロラタジン)、アレロック(オロパタジン))
ピペリジン系(エバステル(エバスチン)、アレグラ(フェキソフェナジン)、タリオン(ベポタスチン))
ピペラジン系(セルテクト(オキサトミド)、ジルテック(セチリジン)、ザイザル(レボセチリジン))

薬理学的作用の比較

https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0024/G0000065/0023 をより改変して引用

受容体括抗作用

イオン電流阻害作用

血液脳関門透過性

H1

ACh

NA

5-HT

DA

PAF

LT

Ca

Na

K

第

ジフェンヒドラミン

＋＋

＋

＋

＋

＋＋

一

世

プロメタジン

＋＋

＋

＋

＋＋

代

クロルフェニラミン

＋＋

＋

＋

＋

＋＋

第

ケトチフェン

＋＋

＋

＋

＋

＋

二

世

アゼラスチン

＋＋

＋

＋

＋

＋

代

オキサトミド

＋＋

＋

＋

＋

第

テルフェナジン

＋＋＋

＋

＋

＋

－

三

世

アステミゾール

＋＋＋

＋

＋

＋

－

代

セチリジン

＋＋＋

－