コリンエステラーゼ阻害薬であり、その作用は非可逆的で持続的である。
アセチルコリン阻害作用、ニコチン性アセチルコリン受容体の感受性の亢進作用(アロステリック・モジュレーター)
シナプス前膜でアセチルコリン、ノルエピネフリン、セロトニン、グルタミン酸、GABA等の神経伝達物質の放出を促進。
海外の論文ではAD患者に対して3年にわたってかなりの症例数で認知機能を維持するという報告があったり、ドネペジルとの比較でガランタミンの法が認知機能が認知機能の維持効果が高いとされている(週刊医学会新聞 2011/5/23)

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/04/27 11:56:26」(JST)

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ガランタミン (ニバリン、ラザダイン、レミニール、リコレミン)は軽-中度のアルツハイマー病や様々な記憶障害の治療に用いられる薬剤である。特に脳血管障害を原因とするものに有効。Galanthus属-スノードロップ(Galanthus caucasicus、Galanthus woronowii)や他のヒガンバナ科植物(Narcissus属スイセン^[1], Leucojum属-スノーフレーク、Lycoris属-ヒガンバナ)の球根や花から得られるアルカロイドである。人工的に合成することもできる。

現代医学での利用は1951年に始まり、ソ連の薬学者MashkovskyとKruglikova-Lvovaによって行われた^[2]。この2人によってガランタミンのアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害作用が証明された^[3]。

最初の工業生産は1959年、ブルガリアのPaskov(Nivalin, Sopharma)によって、東欧で伝統的に用いられていた植物を用いて始められた。これは民族植物学的創薬の実例である^[4]^[5]。

東欧、ソ連では長い間、重症筋無力症、ミオパチー、中枢神経疾患に関連する感覚・運動機能障害などの治療に用いられている。米国でもアルツハイマー治療薬としてFDAに承認されている。

薬理

精製されたガランタミンは白い粉末状物質である。可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤であり、競合的拮抗薬である。つまり、AChEの活性を低下させることで脳内アセチルコリン濃度を増加させ、アルツハイマーの症状を改善させると考えられている。

1999年、ガランタミン-アセチルコリンエステラーゼ複合体の構造がX線回折によって決定された(PDB code: 1DX6; see complex)^[6]。ニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリックリガンドでもある^[7]。認知症を根治させるという証拠はない^[8]。

薬物動態

ガランタミンの吸収は急速、完全であり、体内では線形的な動態を示す。経口での絶対生物学的利用能は80～100%、半減期は7時間で、健康な被験者でのテストでは、経口で8mgを投与したとき、アセチルコリンエステラーゼ阻害のピークは1時間後だった。

血漿タンパク結合率は約18%で、比較的低い。

代謝

約75%は肝臓で代謝を受ける。In vitro研究ではCYP2D6、CYP3A4が関与することが示された。

Razadyne ER(1日1回服用)を用いた実験では、CYP2D6低代謝群は高代謝群と比べ薬剤への曝露量が約50%高いことが示された。

臨床

軽-中度の血管性認知症・アルツハイマー病の治療に用いられる^[9]^[10]。

臨床試験では、副作用は他のコリンエステラーゼ阻害薬と似ており、消化器症状が主に観察される。実際にはもっと使い易い薬剤はあるが、3か月以上かけて薬量を増加させていくことで、副作用をそれと同等程度に抑えることができる^[11]。

他の用途

明晰夢(LD)、体外離脱体験(OBE)の確率を上げるために使用されることがある^[12]^[13]^[14]。

睡眠改善薬として、睡眠への導入と睡眠の質を改善すると言われている。未だ広範な研究は行われていないが、初期の研究では不眠症に対する効果は確認できなかった。

フペルジンAのような他のコリン作動薬と共にスマートドラッグとして、または脳障害患者に対する記憶増強剤としても利用される^[15]。

注意

2つの研究で、ガランタミンを用いた軽度認知機能障害(MCI)患者に高い死亡率が観察されたため、FDAは警告を発した。^[16]^[17]。2006年4月27日、FDAは全てのガランタミン製剤に対して、徐脈・特に素因のある患者に対しては房室ブロックを起こす可能性があるという警告を発した。また、プラシーボと比べて失神のリスクも増大するようである^[18] 。

全合成

詳細は「w:Galanthamine total synthesis」を参照

植物体からの抽出か、特許の取られた全合成プロセスによって生産される。他にも様々な合成法があるが、工業的には用いられていない。

出典

^ NNFCC Project Factsheet: Sustainable Production of the Natural Product Galanthamine (Defra), NF0612
^ Snowdrops: the heralds of spring and a modern drug for Alzheimer’s disease
^ Mashkovsky MD, Kruglikova-Lvova RP. On the pharmacology of the new alkaloid galantamine. Farmakologia Toxicologia (Moscow) 1951;14:27-30 (in Russian).
^ Heinrich, M.; Teoh, H.L. (2004). “Galanthamine from snowdrop – the development of a modern drug against Alzheimer's disease from local Caucasian knowledge”. Journal of Ethnopharmacology 92 (2–3): 147–162. doi:10.1016/j.jep.2004.02.012. PMID 15137996.
^ Scott, LJ; Goa, KL (2000). “Galantamine: a review of its use in Alzheimer's disease”. Drugs 60 (5): 1095–122. PMID 11129124.
^ Greenblatt, HM; Kryger, G; Lewis, T; Silman, I; Sussman, JL (1999). “Structure of acetylcholinesterase complexed with (-)-galanthamine at 2.3Å resolution”. FEBS Lett 463 (3): 321–26. doi:10.1016/S0014-5793(99)01637-3. PMID 10606746.
^ Woodruff-Pak, DS; Vogel Rw, 3rd; Wenk, GL (2001). “Galantamine: Effect on nicotinic receptor binding, acetylcholinesterase inhibition, and learning”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (4): 2089–94. doi:10.1073/pnas.031584398. PMC 29386. PMID 11172080.
^ Ortho-McNeil Neurologics, "Razadyne ER US Product Insert", May 2006
^ Galantamine Benefits Both Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia
^ Galantamine Improves Attention in Alzheimer's
^ Birks, J; Birks, Jacqueline (2006). Birks, Jacqueline. ed. “Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1): CD005593. doi:10.1002/14651858.CD005593. PMID 16437532.
^ Thomas Yuschak (2006). Advanced Lucid Dreaming (1st ed.). Lulu Enterprises. ISBN 978-1-4303-0542-2.
^ Thomas Yuschak (2007). Pharmacological Induction of Lucid dreams.
^ “Substances that enhance recall and lucidity during dreaming”. Stephen LaBerge - US Patent. 2007年10月29日閲覧。
^ Galantamine Protects Neurons and Memory Following Brain Injury
^ “FDA ALERT: Galantamine hydrobromide (marketed as Razadyne, formerly Reminyl) - Healthcare Professional Sheet”. Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers. Food and Drug Administration (2005年5月). 2010年4月2日閲覧。
^ “Safety Alerts for Human Medical Products > Reminyl (galantamine hydrobromide)”. # MedWatch The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. Food and Drug Administration (2005年3月). 2010年8月4日閲覧。
^ “Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER)”. MedWatch, The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. Food and Drug Administration (2006年4月). 2007年10月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年7月30日閲覧。

外部リンク

Memeron (galantamine compound website)
Razadyne (manufacturer's website)
Galantamine (patient information)
Proteopedia 1dx6
AChE inhibitors and substrates (Part II)

UpToDate Contents

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1. 大脳皮質基底核変性症 corticobasal degeneration
2. 認知症治療におけるコリンエステラーゼ阻害剤 cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia
3. 認知症の治療 treatment of dementia
4. 脳血管性認知症の治療および予防 treatment and prevention of vascular dementia
5. 慢性疲労症候群の治療 treatment of chronic fatigue syndrome

Japanese Journal

セミナー認知症治療の新たな展開

下濱俊
日本薬剤師会雑誌 = Journal of the Japan Pharmaceutical Association 64(11), 1459-1462, 2012-11-00
NAID 40019477356

アルツハイマー型認知症のBPSDにガランタミンが有効であった症例 (特集新しいアルツハイマー型認知症治療薬の使用経験) -- (ガラタミンの使用経験)

北村ゆり
老年精神医学雑誌 23(9), 1071-1073, 2012-09-00
NAID 40019439056

ガランタミンの投与により認知症の行動・心理症状が改善したアルツハイマー病の1例 (特集新しいアルツハイマー型認知症治療薬の使用経験) -- (ガラタミンの使用経験)

植木昭紀
老年精神医学雑誌 23(9), 1067-1070, 2012-09-00
NAID 40019439049

Related Pictures

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

アルツハイマー型認知症治療剤

販売名

レミニール錠4mg

組成

成分・含量（1錠中）

ガランタミン臭化水素酸塩5.1mg
（ガランタミンとして4mg）含有

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ヒプロメロース、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄^注1）
注1）レミニール錠4mgにのみ添加

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。
本剤がアルツハイマー型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。
アルツハイマー型認知症以外の認知症性疾患において、本剤の有効性は確認されていない。

通常、成人にはガランタミンとして1日8mg（1回4mgを1日2回）から開始し、4週間後に1日16mg（1回8mgを1日2回）に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて1日24mg（1回12mgを1日2回）まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。
1日8mg投与は有効用量ではなく、消化器系副作用の発現を抑える目的なので、原則として4週間を超えて使用しないこと。
中等度の肝障害患者^注）では、4mgを1日1回から開始し少なくとも1週間投与した後、1日8mg（4mgを1日2回）を4週間以上投与し、増量する。ただし、1日16mgを超えないこと。［「薬物動態」の項参照］
注）Child-Pugh分類を肝機能の指標とした中等度（B）の肝障害患者
副作用を軽減するため、食後に投与することが望ましい。
医療従事者、家族等の管理のもとで投与すること。

OD錠

本剤は口腔内で速やかに崩壊することから唾液のみ（水なし）でも服用可能である。また、本剤は口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する薬剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込むこと。

慎重投与

本剤は、コリン作動性作用により以下に示す患者に対して症状を誘発又は増悪する可能性があるため、慎重に投与すること。
洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者［迷走神経刺激作用により徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。］
消化性潰瘍の既往歴のある患者、非ステロイド性消炎鎮痛剤を投与中の患者、消化管閉塞のある患者又は消化管手術直後の患者［胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により症状が悪化する可能性がある。］
下部尿路閉塞のある患者、又は膀胱手術直後の患者［症状が悪化する可能性がある。］
てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者［痙攣発作を誘発する可能性がある。また、アルツハイマー型認知症に伴い、痙攣発作がみられることがある。］
気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者［気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状が悪化する可能性がある。］
錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者［線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。］
肝障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項参照）］
腎障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項参照）］

重大な副作用

失神（0.1％）、徐脈（1.1％）、心ブロック（1.3％）、QT延長（0.9％）

失神、徐脈、心ブロック、QT延長等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

肝炎

頻度不明^注）

肝炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

薬理作用

アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害作用^{16）、17）}

AChEを選択的かつ可逆的に競合阻害し、経口投与によりラット脳内アセチルコリン（ACh）濃度を上昇させた。

ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に対するアロステリック増強作用^{18）、19）}

nAChRのACh結合部位とは異なる部位（アロステリック部位）に結合し、AChのnAChRに対する作用を増強させた（アロステリック増強作用：APL作用）。

神経細胞保護作用^20）

アミロイドβによる神経細胞障害に対して細胞保護作用を示した。

記憶障害改善作用^{21）、22）}

スナネズミ脳虚血モデルにおいて、経口投与により記憶障害に対する改善が認められた。

作用機序

アルツハイマー型認知症では、脳内コリン機能の低下が認められ記憶障害の原因と考えられている。ガランタミンは、AChEを競合的に阻害することで脳内ACh濃度を上昇させ、かつnAChRに対するAPL作用により脳内コリン機能を増強させる。更に、神経細胞保護作用により神経細胞の機能低下を抑制する。

有効成分に関する理化学的知見

性状

白色の粉末

溶解性（20℃）

水：33mg/mL
メタノール：5.3mg/mL
エタノール：0.52mg/mL

融点

257℃（分解）

分配係数

logP= -0.44（1-オクタノール/pH 7.0リン酸緩衝液）

★リンクテーブル★

リンク元

「抗認知症薬」

ガランタミン
IUPAC命名法による物質名
	(4aS,6R,8aS)- 5,6,9,10,11,12- hexahydro- 3-methoxy- 11-methyl- 4aH- [1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin- 6-ol
臨床データ
商品名	ラザダイン
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a699058
胎児危険度分類	B
法的規制	℞ Prescription only
投与方法	Oral
薬物動態的データ
生物学的利用能	80～100%
血漿タンパク結合	18%
代謝	肝臓で一部代謝、CYP450:CYP2D6/3A4
半減期	7時間
排泄	尿中95%(32%は未代謝)、糞中5%
識別
CAS登録番号	357-70-0
ATCコード	N06DA04
PubChem	CID 9651
DrugBank	APRD00206
ChemSpider	9272
UNII	0D3Q044KCA
KEGG	D04292
ChEBI	CHEBI:42944
ChEMBL	CHEMBL659
化学的データ
化学式	C17H21NO3
分子量	287.354 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
	InChI InChI=1S/C17H21NO3/c1-18-8-7-17-6-5-12(19)9-14(17)21-16-13(20-2)4-3-11(10-18)15(16)17/h3-6,12,14,19H,7-10H2,1-2H3/t12-,14-,17-/m0/s1 ; Key:ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N ;
物理的データ
融点	126.5 °C (260 °F)

　　[★]

関: 認知症、抗認知症薬一覧

抗認知症薬

比較

		コリンエステラーゼ阻害薬			NMDA受容体拮抗薬
商品名		アリセプト	レミニール	リバスタッチ	メマリー
一般名		ドネペジル	ガランタミン	リバスチグミン	メマンチン
病期		全病期	軽度・中等度	軽度・中等度	中等度・高度
副作用	重大	洞不全症候群、房室伝導障害、気管支喘息・COPDの増悪、消化性潰瘍
	高頻度	食欲不振、嘔気・嘔吐、下痢・便秘、腹痛、興奮、不穏、不眠、眠気、徘徊、振戦、頭痛、顔面紅潮			めまい、便秘、傾眠、頭痛
				皮膚かぶれ

使い分け

ドネペジル(アリセプト)：陽性症状を引きおこしうるので、陰性症状を呈している場合には推奨される。
ガランタミン(レミニール)
リバスチグミン(リバスタッチ、イクセロンパッチ)

消化器症状が多いのでパッチ剤のみ存在

イクセロンパッチ：4.5mg, 9mg, 13.5mg, 18mg

メマンチン(メマリー)：陽性症状を呈している場合に推奨される。

[0] NNFCC Project Factsheet: Sustainable Production of the Natural Product Galanthamine (Defra), NF0612

[1] Snowdrops: the heralds of spring and a modern drug for Alzheimer’s disease

[2] Mashkovsky MD, Kruglikova-Lvova RP. On the pharmacology of the new alkaloid galantamine. Farmakologia Toxicologia (Moscow) 1951;14:27-30 (in Russian).

[3] Heinrich, M.; Teoh, H.L. (2004). “Galanthamine from snowdrop – the development of a modern drug against Alzheimer's disease from local Caucasian knowledge”. Journal of Ethnopharmacology 92 (2–3): 147–162. doi:10.1016/j.jep.2004.02.012. PMID 15137996.

[4] Scott, LJ; Goa, KL (2000). “Galantamine: a review of its use in Alzheimer's disease”. Drugs 60 (5): 1095–122. PMID 11129124.

[5] Greenblatt, HM; Kryger, G; Lewis, T; Silman, I; Sussman, JL (1999). “Structure of acetylcholinesterase complexed with (-)-galanthamine at 2.3Å resolution”. FEBS Lett 463 (3): 321–26. doi:10.1016/S0014-5793(99)01637-3. PMID 10606746.

[6] Woodruff-Pak, DS; Vogel Rw, 3rd; Wenk, GL (2001). “Galantamine: Effect on nicotinic receptor binding, acetylcholinesterase inhibition, and learning”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (4): 2089–94. doi:10.1073/pnas.031584398. PMC 29386. PMID 11172080.

[7] Ortho-McNeil Neurologics, "Razadyne ER US Product Insert", May 2006

[8] Galantamine Benefits Both Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia

[9] Galantamine Improves Attention in Alzheimer's

[10] Birks, J; Birks, Jacqueline (2006). Birks, Jacqueline. ed. “Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1): CD005593. doi:10.1002/14651858.CD005593. PMID 16437532.

[Yuschak2006-11] Thomas Yuschak (2006). Advanced Lucid Dreaming (1st ed.). Lulu Enterprises. ISBN 978-1-4303-0542-2.

[Yuschak2007-12] Thomas Yuschak (2007). Pharmacological Induction of Lucid dreams.

[LaBerge2004-13] “Substances that enhance recall and lucidity during dreaming”. Stephen LaBerge - US Patent. 2007年10月29日閲覧。

[14] Galantamine Protects Neurons and Memory Following Brain Injury

[15] “FDA ALERT: Galantamine hydrobromide (marketed as Razadyne, formerly Reminyl) - Healthcare Professional Sheet”. Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers. Food and Drug Administration (2005年5月). 2010年4月2日閲覧。

[16] “Safety Alerts for Human Medical Products > Reminyl (galantamine hydrobromide)”. # MedWatch The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. Food and Drug Administration (2005年3月). 2010年8月4日閲覧。

[17] “Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER)”. MedWatch, The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. Food and Drug Administration (2006年4月). 2007年10月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年7月30日閲覧。

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