英: alkylating agent, alkylating agents

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/08/02 10:56:21」(JST)

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アルキル化（アルキルか、alkylation）とは、一般には置換反応または付加反応により化合物にアルキル基を導入する化学反応の総称である^[1]。広義には反応形式としてアルキル基が置換される反応も含める。

さまざまな化学反応がアルキル化に利用されるが、それぞれに特徴や制限が異なりすべての場面に使用しうるアルキル化反応は存在しない。以下に代表的なアルキル化反応について説明する。

1 ヘテロ原子に対する求電子置換反応
2 不飽和結合に対する付加反応
3 求電子置換反応
- 3.1 ジアゾメタンによるメチル化
4 ラジカル反応
5 カルベン反応
6 その他のアルキル化
- 6.1 アミンの還元的アルキル化
7 脚注
8 関連項目
9 出典

ヘテロ原子に対する求電子置換反応

ハロゲン化アルキルなど脱離基を持つアルキルをヘテロ原子上にアルキル基を導入する反応である。導入されるアルキル基にとってはヘテロ原子の求核置換反応になる。〈記事求核置換反応に詳しい〉

不飽和結合に対する付加反応

グリニャール試薬によるアルキル化

さまざまなイオン反応あるいはラジカル反応による反応により炭素—炭素あるいは炭素—ヘテロ原子不飽和結合に対してアルキル化する反応が知られている。

例えば、グリニャール試薬によるカルボニル炭素へのアルキル化反応が代表に挙げられる。

求電子置換反応

芳香族化合物などではフリーデル・クラフツ反応のように求電子置換反応によりアルキル化が可能である。

ジアゾメタンによるメチル化

一般に、メチルエステル化はアルコール成分の交換反応でありアルキル化に該当しながジアゾメタンによるメチルエステル化はヒドロキシ酸素に対する求電子置換によるアルキル化反応である。

ラジカル反応

カルベン反応

その他のアルキル化

以下ように反応機構的には置換反応または付加反応に該当しない方法でもアルキル化が可能である。広義にはこれらの方法も反応形式的には置換に相当する為、アルキル化に含める場合がある。

アミンの還元的アルキル化

アミンとカルボニル化合物とをワンポット合成でシッフ塩基の生成とそれの還元により、アミンに対してアルキル基が置換される。この還元的アミノ化反応をアミンの還元的アルキル化と呼ぶことがある。

脚注

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^ カルボン酸とアルコールの脱水縮合反応は形式的にはカルボン酸水素のアルキル置換であるが反応種が異なり該当しない。

出典

冨永博夫、友田修司「アルキル化」『世界大百科事典』CD-ROM版、平凡社、1998年。
長倉三郎ほか（編）「アルキル化」『岩波理化学辞典』第5版 CD-ROM版、岩波書店、1998年。

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UpToDate Contents

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1. 炎症性疾患におけるシクロホスファミドの全身毒性 general toxicity of cyclophosphamide in inflammatory diseases
2. 肝疾患を有する患者における化学療法による肝毒性および用量調整 chemotherapy hepatotoxicity and dose modification in patients with liver disease
3. 慢性リンパ性白血病患者における感染症リスク risk of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia
4. Epidemiology and causes of secondary amenorrhea
5. Acute myeloid leukemia in children and adolescents

Japanese Journal

時間生物学的視点を考慮した遺伝毒性試験

伊藤圭一,山口明子,向井大輔,中嶋圓,林真,榊原啓之,下位香代子
日本毒性学会学術年会 40.1(0), 3013, 2013
… 明期（睡眠期）または暗期（活動期）に，変異原性を有するアルキル化剤であるN-エチル-N-ニトロソウレア（ENU）を8～9週齢の雄性C3Hマウスに腹腔内投与し，その後経時的に尾静脈から採血して末梢血中の小核誘発頻度を調べた。 …
NAID 130004676829

p53R2遺伝子発現に基づくヒト細胞遺伝毒性試験 (NESMAGET，第15報) ヒトリンパ芽球細胞TK6安定発現細胞株の樹立と反応性検討

大野克利,溝田泰生,山田敏広
日本毒性学会学術年会 40.1(0), 2003185, 2013
… また，様々なDNAに作用する化学物質を用いた検討では，既存遺伝毒性試験の陽性対照として使用されるアルキル化剤だけでなく，DNA鎖切断を引き起こす化学物質や遺伝毒性のある代謝拮抗剤などに陽性反応を示した。 …
NAID 130004676778

ラット海馬歯状回でのニューロン新生開始時期である胎齢後期でのメチルニトロソ尿素（MNU）の短期間投与による離乳時ニューロン新生への影響

板橋恵,赤根弘敏,Wang Liyun,白木彩子,滝本憲史,渋谷淳
日本毒性学会学術年会 40.1(0), 2002130, 2013
… 【目的】アルキル化剤であるメチルニトロソ尿素（MNU）には増殖細胞に対する増殖抑制作用があり，脳室下帯のニューロン新生や移動が盛んな胎齢14-15日のラットに母動物を介して投与すると，児動物に小脳症を誘発する。 …
NAID 130004676723

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★リンクテーブル★

リンク元	「肝細胞癌」「医療用医薬品」「シスプラチン」「テモゾロミド」「ザノサー」
関連記事	「剤」

「肝細胞癌」

　　[★]

英: hepatocellular carcinoma, HCC, hepatocarcinoma, liver cell carcinoma
同: ヘパトーム hepatoma
関: 肝腫瘍、肝癌

特徴

1. 発癌の予測が可能(高危険群を取り込める)

肝炎ウイルス陽性者
肝硬変患者
血小板10万以下
AFPあるいはPIVKA-II陽性患者

2. 多中心性発癌、肝内転移、再発が多い

外科的治癒切除を行っても、5年以内の再発率は約70%以上　　←　　他の癌より高い。3年で50-60%とも
リンパ節転移は少なく、肝内転移が多い　　←　　経門脈
多中心発癌が多い

3. 肝予備能の低下を伴うことが多い

肝細胞癌の約70-80%に肝硬変、10%前後に慢性肝炎を合併

	HCC	CCC
腫瘍マーカー	AFP, PIVKA-II	CEA, CA19-9
画像検査	腫瘍濃染	胆管拡張
	APシャント
	腫瘍血栓
転移	肝内(門脈性)	リンパ行性
予後(5年生存率)	切除例 52.3%	切除例 32.6%

疫学

原発性肝癌のうち肝細胞癌は95%を占める
男女比は3-4:1
死因では男性では3位、女性では4位である。
原発性肝癌の90%以上が肝炎ウイルス陽性である。
原発性肝癌の解検例の84%に肝硬変を合併している。
肝細胞癌の70-80%に肝硬変が認められ、10%前後に慢性肝炎の合併が見られる。
肝硬変から肝癌が発生する年間発生率はB型肝炎で3%、C型肝炎で7%である。

病因

病因の90%が肝炎ウイルスである。

HCV(+) 75%、HBV(+) 15%、HBV(+)&HCV(+) 3%、TTV(+) 1-3%、アルコール性 3-4% (YN)
その他

アフラトキシン、ヘモクロマトーシス、α1アンチトリプシン欠乏、チロシン血症(APT.213)

病理

肝細胞類似の細胞からなる上皮性の悪性腫瘍。多くが皮膜を有する。(SSUR.595)
多発性、多中心性
胆汁のために肉眼的に緑色に見える
壊死、出血しやすい。　→　hemoperitoneum

病態

肝細胞癌の非癌部は80-90%が肝硬変である。

転移

血行性(経門脈性転移)が多い。リンパ行性はまれ。

症状

検査

超音波エコー

腫瘍周囲の被膜により低エコー帯が認められる。

[show details]

造影CT

ダイナミック造影CTでは動脈相で不均一な造影効果、門脈相、平衡相になるにつれ造影効果が低下する。(RNT.209)　⇔　肝血管腫：造影効果が持続

[show details]

被膜がある腫瘍に対しては造影効果が残存。(RNT.209)

前癌病変の造影CT

SRA.479

肝細胞癌は多段階発癌により発生するという説が唱えられている。
腺腫様過形成(adenomatous hyperplasia AH)は肝癌とは異なる結節病変を形成するものである。
多段階発癌次の順に肝細胞癌に至るという；異型腺腫様過形成　→　肝細胞癌を内包する異型腺腫様過形成　→　高分化肝癌　→　中～低分化肝細胞癌(古典的肝癌)
多段階発癌の初期には門脈血の支配が多いが次第に肝動脈からの新生血管により支配されるようになる。
すなわち、中～低分化肝細胞癌は肝動脈で支配される多血性肝細胞癌であり、高分化肝細胞癌は肝動脈の支配が比較的少ない。
造影CTにおいてもこれを反映し、高分化細胞癌では動脈相では造影効果が弱い(文献によっては乏血性で濃染しないとも)が、中～低分化細胞癌では高い造影効果が認められることになる。

MRI

T1：等信号　　低～高信号(YN.B-50)
T2：高信号　　⇔　肝血管腫のような著しい高信号は呈しない？

血管造影

選択的腹腔動脈造影で腫瘍が濃染される。

経動脈性門脈造影下CT CTAP

腫瘍マーカー

PIVKA-II：≦2cmの陽性率は25-30%
AFP：≦2cmの陽性率は30%。肝細胞癌、卵黄嚢腫瘍、肝芽腫の腫瘍マーカー、炎症性肝疾患における肝再生の指標

AFP-L3分画：より特異性が高い。

診断

病歴、身体所見、血液検査所見(肝炎ウイルスマーカー、腫瘍マーカー、肝機能検査)、画像検査に基づいて判断する。
画像で確定診断される場合は組織診断を行わないように勧められている。　→　針生検に伴う重篤な合併症として，針穿刺経路播種（needle tract seeding）と出血がある。前者の発生頻度は1.6～3.4％とされている(ガイドライン1)

治療

肝予備能と進行度で決まる

。

治療アルゴリズム

肝癌診療ガイドライン 2017年版

http://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/examination_jp_2017

局所療法

エタノール注入
超音波焼灼術

手術療法

肝機能A,Bであって、腫瘍の数が1,2個の場合は腫瘍切除が適応となる。
再発肝癌であっても肝切除が標準治療となる(ガイドライン1 CQ19 再発肝細胞癌に対する有効な治療は？)

経カテーテル的肝動脈塞栓術 TAE/ 化学塞栓療法 transcatheter arterial chemoembolization TACE

推奨

ガイドライン1

TA（C）EはOkuda分類I、II、Child A、Bの進行肝細胞癌（手術不能で、かつ経皮的凝固療法の対象とならないもの）に対する治療として推奨される。
化学塞栓される非癌部肝容積の非癌部全肝容積に占める割合と残肝予備能を考慮したTACEが推奨される。
高ビリルビン血症のない肝細胞癌破裂症例の治療には救急TA（C）Eは有効な治療法である。

禁忌

ガイドライン1

病態

performance status 3以上、高齢者（75～80歳以上）、非代償性肝硬変合併（消化管出血，難治性腹水，肝性脳症，細菌感染）、高度血液凝固系障害、腎障害、など。

腫瘍側の要因

脈管内腫瘍塞栓（特に門脈内腫瘍塞栓）を有する症例

化学療法

肝癌は抗癌剤に対する抵抗性が高い。肝癌患者は肝機能の低下が存在するため十分量の抗癌剤治療はできない。このようなこともあり、肝癌に有効な抗がん薬は少ない。

日本で使用できる薬剤

ガイドライン1

アルキル化剤	マスタード類	シクロホスファミド
代謝拮抗薬	ピリミジン系	フルオロウラシル（5-FU）	テガフール・ウラシル配合剤（UFT）	シタラビン
抗生物質	アントラサイクリン系	ドキソルビシン	エピルビシン	ミトキサントロン
抗生物質	その他	マイトマイシンC
白金製剤		シスプラチン