- 英
- azacytidine、azacitidine
- 同
- 5-アザシチジン
- 商
- ビダーザ
- 関
- その他の腫瘍用薬
- 抗悪性腫瘍薬
UpToDate Contents
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- 1. 中等度～低リスクまたは極めて低リスクの骨髄異形成症候群の治療 treatment of intermediate low or very low risk myelodysplastic syndromes
- 2. 高齢者における急性骨髄性白血病の治療 treatment of acute myeloid leukemia in older adults
- 3. 高リスクまたは極めて高リスクの骨髄異形成症候群の治療 treatment of high or very high risk myelodysplastic syndromes
- 4. 慢性骨髄単球性白血病 chronic myelomonocytic leukemia
- 5. 鎌状赤血球症に対するヒドロキシ尿素治療または疾患修飾療法 hydroxyurea and other disease modifying therapies in sickle cell disease
Japanese Journal
- MDS/AMLに対する新規治療薬 (特集 白血病の病態解明と治療の進歩)
- 宮崎 泰司
- 細胞 42(14), 578-581, 2010-12
- NAID 40018744073
- 脱メチル化薬によるMDSの治療 (特集 骨髄異形成症候群(MDS))
- 小林 幸夫
- 最新医学 65(12), 2537-2544, 2010-12
- NAID 40017422060
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- 2011年3月11日 ... ビダーザ®注射用100mg」（一般名：アザシチジン）は、骨髄異形成症候群（MDS： Myelodysplastic syndromes）治療剤として、セルジーン社（本社：米国 ニュージャージー州）とのライセンス契約に基づいて導入した、核酸類縁体の アザシチジン ...
- 骨髄異形成症候群（MDS）は、一部の患者さんで白血病へ移行する難治性の疾患です 。日本では難病に指定され、約9,000人の患者さんがいます。完全治癒を目指すには 骨髄移植が唯一の方法であり、移植ができない場合は症状緩和を目的に、輸血や抗が ん ...
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 骨髄異形成症候群治療剤
販売名
ビダーザ注射用100mg
組成
販売名
- ビダーザ注射用100mg
組成
- 1バイアル中アザシチジン100mg含有
*
添加物
- D-マンニトール100mg
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）
効能または効果
- 骨髄異形成症候群
- 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
- 通常、成人にはアザシチジンとして75 mg/m2（体表面積）を1日1回7日間皮下投与又は10分かけて点滴静注し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
- 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
- 原則として皮下投与を行うこと。出血傾向等により皮下投与が困難な場合は、点滴静注を行うこと。
- 本剤の投与については、以下の基準を目安に、適切に減量、治療開始の延期（休薬）及び投与中止の判断を行うこと。
- グレード3以上の非血液毒性が発現した場合、治療開始前の状態に回復するまで休薬する。次サイクル開始予定日から21日以内に回復しない場合、又は当該毒性が重篤化した場合は投与を中止する（グレードはCTCAEに準じる）。
- 血液学的検査値による投与量調節
- a)治療開始前値が白血球数≧3,000/mm3、好中球数≧1,500/mm3かつ血小板数≧75,000/mm3の全てを満たす患者
- 当該サイクルの最低値：
好中球数＜1,000/mm3又は血小板数＜50,000/mm3 - 次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準：
(1)治療開始前値からの減少量の50％が回復※した後、次サイクルを開始する
(2)14日以内に回復※しない場合、次サイクル投与量を50％量に減量する
※回復：血球数≧最低値＋［0.5×(治療開始前値−最低値)］
- b)治療開始前値が白血球数＜3,000/mm3、好中球数＜1,500/mm3又は血小板数＜75,000/mm3のいずれかに該当する患者
- 当該サイクルの最低値：
白血球数、好中球数又は血小板数のいずれかが治療開始前値の50％以下に減少
（ただし、同時にいずれかに輸血等の処置なしで当該サイクル開始時よりも増加が認められる場合は該当しない） - 次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準：
(1)治療開始前値からの減少量の50％が回復※した後、次サイクルを開始する
(2)14日以内に回復※しない場合、以下に従う
- 骨髄細胞密度：
＞50％ - 次サイクル投与量：
100％量で継続する - 骨髄細胞密度：
15〜50％ - 次サイクル投与量：
21日以内に回復※しない場合、50％量に減量する - 骨髄細胞密度：
＜15％ - 次サイクル投与量：
21日以内に回復※しない場合、33％量に減量する
※回復：血球数≧最低値＋［0.5×(治療開始前値−最低値)］
- 腎機能及び血清電解質による投与量調節
- 当該サイクル：
血清重炭酸塩＜20mEq/L（静脈血） - 次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準：
次サイクル投与量を50％量に減量する - 当該サイクル：
BUN又は血清クレアチニンが施設基準値上限を超え、治療開始前値の2倍以上に上昇 - 次サイクルの治療開始の延期（休薬）・減量基準：
施設基準値又は治療開始前値に回復した後、次サイクル投与量を50％量に減量する
- 注射液の調製法及び投与法
皮下投与
- 1バイアルにつき注射用水4mLを注入し、バイアルを激しく振り混ぜて均一に懸濁させる。投与直前に再度均一な懸濁液とすること。投与量に応じて、複数箇所に分けて投与すること。
点滴静注
- 1バイアルにつき注射用水10mLを注入し、バイアルを激しく振り混ぜて完全に溶解する。溶解液の必要量を生理食塩液（0.9％塩化ナトリウム注射液）又は乳酸リンゲル液50mLに混合すること。
慎重投与
- 感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪することがある。］
- 肝障害のある患者［転移性癌による広範な腫瘍病変を有する患者（特に血清アルブミン値＜3.0 g/dLの患者）に対し本剤を投与中、進行性肝性昏睡により死亡に至った例が報告されている。］
- 腎障害のある患者［使用経験がない。］
- 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
重大な副作用
骨髄抑制
- 好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）（88.7％）、血小板減少症（86.8％）、白血球減少症（84.9％）、赤血球減少症（67.9％）、リンパ球減少症（52.8％）、汎血球減少症（頻度不明注1)）、貧血（頻度不明注1)）、無顆粒球症（頻度不明注1)）等があらわれることがあるので、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画測定等）を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
感染症
- 敗血症（3.8％）、肺炎（13.2％）等の感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
出血（頻度不明注1)）
- 脳出血、頭蓋内出血、消化管出血、眼出血、血尿、処置後出血等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
間質性肺疾患（頻度不明注1)）
- 間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
心障害
- 心房細動（3.8％）、心不全（1.9％）等の心障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、症状や徴候がみられた場合には速やかに検査を行い、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
ショック、アナフィラキシー様症状（頻度不明注1)）
- ショック、アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、バイタルサインのモニタリングや自他覚症状など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
肝機能障害、黄疸
- ALT（GPT）増加（37.7％）、ALP増加（35.8％）、AST（GOT）増加（34.0％）、血中ビリルビン増加（24.5％）等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
腎不全、腎尿細管性アシドーシス
- 腎不全（1.9％）、腎尿細管性アシドーシス（頻度不明注1)）等の腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施し、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
*
低血圧（頻度不明注1)）
- 起立性低血圧、低血圧があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
- 本剤はDNA及びRNAに取り込まれることで、主にタンパク質合成を阻害し、殺細胞作用を示す12)。なお、MDSでは、がん抑制遺伝子プロモーター領域のDNAの高メチル化、及び当該がん抑制遺伝子の発現抑制が報告されており13)、DNAに取り込まれたアザシチジンは、DNAのメチル化を阻害することにより、細胞増殖抑制作用を示す可能性も報告されている14)。
薬理作用
- アザシチジンは、in vitro試験においてMDSから急性骨髄性白血病に移行した患者由来のSKM-1細胞株に対して増殖抑制作用を示した15)。
- アザシチジンは、SKM-1細胞株を皮下移植したNOD/SCIDマウスに対し、腫瘍増殖抑制作用を示した15)。
有効成分に関する理化学的知見
性状
- 白色〜微灰色の固体。
本品はジメチルスルホキシドに溶けやすく、水又はN-メチルピロリドンにやや溶けにくく、エタノール（99.5）にほとんど溶けない。
融点
- 約227℃（分解）
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まとめ
- 異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される疾患であり、慢性・非可逆性に進行する。治療不応性の経過をとり、予後不良であり、高率に白血病に移行する。汎血球減少がみられ、また形態の異常がみられる。NAPスコアは減少する。骨髄では無効造血がみられ、正形成～過形成となる。症状は無症状であることがあり、ある場合は汎血球減少に基づく症状である。治療は造血幹細胞移植が根治量であるが、適応がない場合は免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)の投与、また赤血球、血小板の輸血を行う。
概念
- 異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される
- 無効造血による血球減少、異形成(血球形態異常)、治療不応性、前白血球病的(白血病への移行)性質
- 本疾患に含まれる不応性貧血は難病に指定されている。
疫学
- 中高年層に好発し、50歳以上が70%以上。男女比は1.6:1。
病因
- 続発性：ファンコニ貧血
- 薬剤性・医原性：化学物質、放射線、抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)
- 放射線や抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)による悪性腫瘍は治療後5-7年後に起こることが多く、MDSを経てAMLとなる。染色体異常は-5/5q or -7/7q-が多い。
分類
- FAB分類とWHO分類がある。芽球の比率におけるMDSの定義が異なり、FAB分類では芽球の比率30%未満。WHO分類では芽球の比率20%未満としている。これ以上は急性白血病としている。
FAB分類
| 急性白血病 移行リスク |
病型 | 末梢血中芽球 | 骨髄中芽球 | |||
| low risk | 不応性貧血 | refractory anemia | RA | ＜1％ | ＜5％ | |
| 環状鉄芽球を伴う不応性貧血 | RA with ringed sideroblast | RARS | ＜1％ | ＜5％ | 環状鉄芽球＞15％ | |
| high risk | 芽球増加を伴う不応性貧血 | RA with excess of blasts | RAEB | ＜5％ | 5～20％ | |
| 移行期のRAEB | RAEB in transformation | RAEB-ｔ | ≧5％ | 20～30％ | Auer小体 | |
| 慢性骨髄単球性白血病 | chronic myelomonocytic leukemia | CMML | ＜5％ | ＜20％ | 末梢血単球＞1,000/μl | |
WHO分類
病態
- 造血幹細胞に発生した遺伝子異常に基づく血球減少症。
- 染色体異常は40-60%で認められ、-5、5ｑ-、-7、7ｑ-や第8染色体のトリソミーがある。
検査
末梢血
- 汎血球減少(1-3系統)：(頻度)汎血球減少47.9%、貧血+血小板減少17.7%、貧血+白血球減少17.2％、貧血13.2%
- 赤血球：
- 数：正球性～大球性の貧血。ときに小球性。網赤血球数は低下するが、ときに上昇
- 形態：大小不同や奇形
- 白血球：
- 数：好中球減少。
- 形態：好中球の過分葉。偽ペルゲル・フェット核異常。顆粒の減少。NAPスコア低下
- 血小板
- 数：減少
- 形態：顆粒異常。巨大血小板
骨髄
- 正形成～過形成 ← 造血能は失われておらず、補償的に過形成となるのではないか？異常な血球が産生される結果、無効造血をきたす。
- 80-90%の症例：正～過形成骨髄
- 10-20%の症例：低形成 → 再生不良貧血との鑑別必要
- 芽球比率は予後を左右する
鉄代謝
- 無効造血を反映
症状
- 無症状であることがあり、健診の血液検査異常で見つかることがある。
- 汎血球減少に基づく諸症状。
- 赤血球減少：貧血(動悸、息切れ、倦怠感)
- 白血球減少：不明熱、易感染性(発熱、咽頭痛)
- 血小板減少：出血傾向
- 肝脾腫は少ない。
合併症
- 約1/3の症例で急性骨髄性白血病(AML)に進展 ← 異常造血幹細胞の増殖は前白血病状態であり、進展は遺伝子異常の付加がきっかけとなる。
- Sweet症候群(急性好中球性皮膚症)(発熱、好中球増加、好中球湿潤性紅斑)
- 壊疽性膿皮症
治療
- 同種造血幹細胞移植：根治療法。適応は55歳以下。
- 免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)
- 赤血球、血小板の輸血。
- 参考1
- リスクで治療法が変わる。
- 低リスク：
- 保存的治療(対症療法)
- 免疫抑制療法
- (保健適応外)：シクロスポリン、抗胸腺グロブリン
- 高リスク
ガイドライン
- 1. 造血細胞移植ガイドライン骨髄異形成症候群（成人）
参考
- 1. 難病情報センター | 不応性貧血(骨髄異形成症候群)
- 2. 財団法人国際医学情報センター：がん Info / 骨髄異形成症候群
- 3. 骨髄異形成症候群：[がん情報サービス]
- 4. [charged] 骨髄異形成症候群の臨床症状および診断 - uptodate [1]
- 5. IV.MDS の治療 1. 本邦における診療のガイドライン （京都大学 内山 卓／石川隆之）2005.4.4 改訂
症例
- 78歳男性。微熱と全身倦怠感のため来院した。赤血球220万、Hb6.2g/dL、Ht23%、白血球2700、骨髄球3%、後骨髄球4%、好酸球3%、好塩基球2%、血小板3.6%、LDH 320IU/dL、CRP 3.4mg/dL、骨髄の過形成像、微小巨核球。
国試
「azacitidine」
「azacytidine」
「5-アザシチジン」
- 英
- 5-azacytidine
- 同
- 5-アザシトシン 5-azacytosine
- 関
- アザシチジン